梗阻性黄疸的治疗进展

杨小周 张灵强 王晶晶 王凯强 杜飞 樊海宁 阳丹才让

梗阻性黄疸(obstructive jaundice)是由于肝内外胆管受到病变压迫，从而导致肝内胆管或者胆总管狭窄，胆汁流入十二指肠受阻，大量直接胆红素逆流入血液系统，引发的多个系统的病理生理学改变，主要临床表现为脂肪泻、皮肤黄染 、出血倾向、骨质疏松等等[1]。根据梗阻部位的不同，梗阻性黄疸可分为肝内和肝外两种。肝外梗阻性黄疸的主要原因是胆汁排出路径的机械性阻塞，如肿瘤、炎症、结石、术后黏连等; 胆汁性淤积的原因更为复杂，包括感染性、药物性、酒精性、自身免疫性、遗传性、妊娠及手术后等[2]。总的来说导致梗阻性黄疸常见的病因：一类是肝内胆管或者胆总管结石，阻塞胆汁流入十二指肠；一类是良、恶性肿瘤，压迫胆管导致胆管狭窄，进而引起胆汁排出不畅；还有一类是寄生虫，肝泡性包虫病引起肝脏损伤纤维化可引起胆管狭窄[2]。当梗阻性黄疸发生时，胆汁排出受阻，导致胆道系统压力升高，将引起肝内外胆管扩张，保护屏障削弱，肠道细菌容易侵犯肝胆系统、血液系统，发展为菌血症、毒血症，可引起多个器官感染而功能衰竭。

1 内镜治疗

1.1 内镜下乳头括约肌切开术(EST) 20世纪60年代末期，国外首次报道了经过内镜逆行胰胆管造影技术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)用于诊断各种胆道狭窄和内镜下胆总管取石、解除胆道梗阻等胆道狭窄相关疾病，从此开辟了ERCP时代。1974年，Kawai教授团队首次报道了在ERCP诊断技术的基础上发展起一种新兴的十二指肠镜治疗方法——十二指肠镜下EST[4]。随即，利用EST技术治疗肝外胆胆总管结石案例陆续报道，该术式呈井喷式发展[5，6]。随着医疗技术的进步，消化内镜手术的进一步成熟，ERCP治愈胆道系统疾病的成功率已经高达76%，已经在临床上肝外胆管结石、胆道末端良性狭窄等疾病地治疗得到广泛应用[7]。逆行性胰胆管造影技术与传统的经腹开放性手术相比，ERCP操作简便，能够安全有效的解除胆道梗阻，减少患者的痛苦和并发症得发生[8,9]。近年，逆行性胰胆管造影术ERCP已经作为诊断胆胰疾病的金标准，并且能够作为一种微创治疗手段有效的清除肝外胆管结石，解除梗阻，引流胆汁，缓解梗阻性黄疸，其有效性和安全性得到专家一致认可[10]。有相关研究显示，虽然EST对于胆总管结石取石成功率高达98%以上，但也有其相关的并发症，如近期并发症急性胰腺炎、胆管感染、十二指肠穿孔、出血等，其中最常见的并发症为急性胰腺炎，发生率为1.0%～3.5%；临床上最严重的是出血，发生率为 0.1%～2.0%[11]。远期并发症发生率为12%[12]，主要包括胆总管结石复发胆管炎、乳头狭窄、胆囊炎、及其可能会发生恶变等。

1.2 内镜下鼻胆管引流术(ENBD) ENBD是通过十二指肠镜，将鼻胆管通过十二指肠壶腹进入胆总管，胆总管的胆汁将通过鼻胆管沿着上消化道、口咽、鼻孔引出体外，缓解胆管内胆汁蓄积的内镜下治疗方法。可应用于急性梗阻性化脓性胆管炎、胆管的良性狭窄、原发性或转移性肿瘤所致的胆道梗阻等一系列病变引起的梗阻性黄疸[13]。在梗阻性黄疸的治疗诸多方法中，ENBD用于治疗梗阻性黄疸具有操作简便高效、患者体质要求低、患者痛苦少、手术创伤小、术后恢复快、术后并发症少的优势[14]。特别是在重症梗阻性黄疸患者全身症状复杂又交叉的情况下，ENBD能够短时间解除胆汁淤积，胆道梗阻，通畅引流胆汁，缓解患者的病情，挽救生命[15]。ENBD相较于肝脏穿刺胆道引流与外科手术胆道切开引流手术相比，效果更好，创伤更小，预后更好，并发症更少的显著优势[16]。但还是有少量并发症，ENBD的并发症主要有胆汁大量丢失引起的电解质紊乱，引流管刺激引起的咽部和鼻黏膜损伤，以及ERCP相关出血、胰腺炎等。急性梗阻性化脓性胆管炎患者往往有十二指肠乳头肿大和脓性胆汁，若无明显出血风险可联合EST，临床研究提示会有明显效果[17]。严格掌握适应证固然重要，但也不能忽视术后管理。

1.3 内镜下胆道支架置入术 ERBD是在ERCP的基础上开展的一项新的内镜微创技术，在ERCP的基础上，在胆道内放入生物支架，起到支撑和扩张梗阻胆道的作用，进而缓解胆道的狭窄，以便胆汁能够流出，减轻皮肤黏膜黄染。ERBD是一种内引流方法，比ENBD更符合生理，避免了内环境紊乱及电解质紊乱的发生，并且患者的痛苦要比ENBD少，提高了生活质量，缩短了住院时间。然而ERBD患者最常见的问题是支架堵塞。有相关文章报道，ERBD支架堵塞率明显高于 ENBD，主要是因为不能冲洗引流的原因，所以当有大量脓性胆汁的患者应谨慎使用ERBD[18]。传统的内镜下胆道支架置入术便是十二指肠镜下胆道塑料支架置入术，新的一种是十二指肠镜下胆管金属支架置入术(endoscopic metal biliary endoprothesis,EMBE)[19]。塑料支架和金属支架更有利弊，可根据患者的病情需求和经济条件进行选择。在某些恶性梗阻性黄疸的治疗中，如果外科手术无法切除肿瘤或者患者无法耐受全麻手术的情况下，可以考虑内镜下胆道支架植入术，内镜下通过十二指肠壶腹部在胆管狭窄处置入塑料或者金属支架，能够有效的缓解胆道狭窄程度，达到引流目的，减轻黄疸的症状，提高患者的生存质量和延长患者生命周期[20-22]，ERBD治疗梗阻性黄疸的效果得到国内外的一致认可和广泛应用。最近国内外有研究报道，十二指肠镜下胆道支架置入术联合经皮肝穿刺胆管引流术共同置入胆道支架，缓解胆道梗阻的效果相对于单纯ERBD和经皮肝穿刺胆管效果要好，引流胆汁、减黄的的效果更加肯定[23，24]。

1.4 超声内镜引导下胆道穿刺引流术(EUS-BD) 超声引导下胆管引流术(EUS-guided drainage，EUS-BD)是在经内镜逆行胆管造影术治疗梗阻性黄疸失败的情况下一种有效的补救措施，能够持续有效的引流出胆汁，缓解黄疸[25]。在超声引导下穿刺，具有定位准确、快捷、无辐射、可于床旁操作、灵活方便等优势[26]。EUS-BD 有 4种术式：第1种为超声引导下经腔内胆汁引流，即胆管十二指肠吻合术(EUS-CDS)，第2种为，肝胃吻合术(EUS-HGS)；第 3 种为 EUS对接技术(EUS-RV)；第 4 种为 EUS顺行途径技术(EUS-AG)，4种术式各有优势和缺陷[27-30]。采用EUS-BD 治疗ERCP解除梗阻引流失败的患者并发症相对其他内镜手段并发症发生率较高，发生率高达23.3%，常见并发症主要为出血和胆汁性腹膜炎[31]。在梗阻性黄疸的微创治疗中，综合评估各种方法的优缺点，我们优先考虑ERCP作为首选治疗方案，EUS-BD作为一种补充手段在ERCP治疗失败的情况下用于胆汁引流，减轻黄疸。EUS-BD能否取代ERCP成为梗阻性黄疸胆道引流的首选治疗，仍需更多的临床研究数据分析去证实和支持[26]。

2 介入治疗

梗阻性黄疸是多种病因导致的胆道梗阻，引发的胆汁淤积从而引起的皮肤、软组织、巩膜黄染和皮肤瘙痒等一系列临床表现，是一个多器官相关的疾病。介入治疗可作为一种微创手段用于恶性肿瘤压迫胆道导致的梗阻性黄疸的治疗，特别是对于有手术禁忌症或者不能耐受手术的病重患者，可以考虑将介入治疗作为一个备用选择。介入治疗能够在影像设备引导下精准到达病变部位，因此具有准确，安全，高效，适应症广，并发症少等优点[32]。介入治疗相较于内科治疗，可在病变局部给药，维持病变部位药物作用浓度，进而提高药物疗效，减少药物多器官作用而引起的并发症。与外科治疗手段相比，介入创伤小，局部麻醉，降低全身麻醉的危险性，对正常组织的损伤小，恢复快，住院时间短。近几年来,介入治疗由于安全微创有效,在临床上被广泛的开展。

2.1 经皮肝穿刺胆管引流术(PTCD) 1974年Molnar等首先采用PTCD，在X射线及B超的引导下，通过特殊的穿刺设备，将中空管道置入肝内胆管内并将造影剂注入胆道，从而使得肝内外胆管迅速显影，同时设置引流管引流，从而达到胆管内胆汁外引流的目的，能快速降低肝内外胆管压力，大大降低血液中的毒素及胆汁梗阻所带来的肝功能损害，缓解深度黄疸症状[33]。

2.1.1 PTCD的主要适应症为急性梗阻性化脓性胆管炎、梗阻性黄疸你、急性胆道感染、重症黄疸患者的术前准备、良性疾病的胆道狭窄以及一些需经胆道引流管行化疗、放疗的疾病等。在治疗急性梗阻性化脓性胆管炎的过程中，PTCD的正确利用不仅可以达到胆管减压、引流脓性胆汁、控制感染性休克的作用，而且还可以对其致病原、病变部位、病变的性质做出准确的诊断，尤其对较高部位梗阻所致的急性梗阻性化脓性胆管炎的诊治有重要意义。对于晚期恶性肿瘤患者的梗阻性黄疸以及急性梗阻性化脓性胆管炎患者行PTCD术可通过胆汁外引流有效减压，降低胆红素，改善肝功能和全身情况，为接受其他局部治疗做准备，从而提高晚期患者的生存质量，延长生存时间[34]。

2.1.2 PTCD的禁忌症主要是对碘过敏、大量腹水、严重凝血功能障碍的患者。一般情况下PTCD术可以各种影像学的引导下进行操作，近年来主要是在超声引导下进行，因为在超声引导下进行PTCD术可以辨别出胆管的扩张程度，进而选择适宜穿刺的胆管作为穿刺的目的胆管，同时彩色多普勒超声还可以分辨血管的位置结构，有效地避免穿刺过程中误伤血管而导致的出血性并发症。国内有研究报道，PTCD与ERCP在梗阻性黄疸的治疗中能有效的进行胆汁引流、减黄，但是PTCD的并发症发生率明显高于ERCP[35]。经皮进行肝脏穿刺过程中容易损伤肝实质和肝脏血管，有出血和感染的风险[36]。

2.1.3 PTCD的并发症主要有胆道感染；胆道出血；胆汁漏、胆汁性腹膜炎；引流管阻塞、移位；胆汁自引流管皮肤处渗出[37]。PTCD术虽然是简便、创伤小、随时可执行的治疗手段，但临床上必须要严格遵守对碘过敏、大量腹水、凝血功能障碍等禁忌证，也需要考虑引流管道的日常护理及对生活质量的影响[38]。

2.2 经皮经肝胆管内支架引流术(EMBE) EMBE主要是适应于无法根治性手术的胆管恶性梗阻，原发性胆系恶性肿瘤以及肿瘤已侵犯到肝门部胆管汇和处[38]。EMBE可以结合PTCD与ERCP的优势，在经PTCD引流2周后,待黄疸导致的症状和体征消退，抽血化验指标恢复正常后，内镜监视下通过引流管，将金属支架置入狭窄的胆管内，从而减轻胆道系统压力，长期保持胆管通畅引流[39]，引流率高、并发症少是其优势，特别适合用于治疗低位的胆道梗阻。

2.3 联合肝动脉化疗栓塞术(TACE) TACE是经皮穿刺动脉血管，选择肿瘤主要供血血管，经导管灌注化疗药，再用栓塞物质阻断肝肿瘤血供，从而导致肿瘤因血供不足而缩小，肿瘤对胆道的压迫减轻，胆管狭窄程度减轻，减少狭窄的发生，从而起到引流胆汁、减黄的作用[40]。原发性肝癌的首选治疗方案是手术切除，然而对于无法手术根治切除中晚期肝癌，优先考虑TACE介入治疗。胆道支架置放使患者临床症状缓解后，采用积极的局部 治疗方法控制肿瘤生长，防止黄疽复发具有重要临床意义。所以通过影像设备的引导下，通过微小的创口能够准确地直接到达病变局部，给予药物有效杀死肿瘤细胞，缓解肿瘤对胆道的压迫，缓解梗阻性黄疸程度。TACE的并发症主要是肝脓肿，并且主要发生在既往有胆肠吻合史的患者中，主要由于胆管与十二指肠乳头有不同程度损伤，肠道细菌可以经胆道逆行进入肝脏，形成肝内胆管炎和胆管周围炎；TACE术后肝脏局部血供减少，降低肝组织抗感染能力两方面原因引起。

3 外科手术治疗

3.1 腹腔镜下胆总管切开取石 随着腹腔镜技术的发展以及微创手术理念的推广，腹腔镜联合胆道镜行胆总管切开取石术已经公认为胆总管取石的首选手术方式。腹腔镜手术能够保留oddi括约肌的完整性，维持正常的生理功能，减少反流性胆管炎、胆瘘等并发症的发生[41]。开腹手术行胆总管切开取石是最为经典的治疗方式，一般需要在腹壁上切一个约≥10 cm的切口，切开胆总管成功取出胆管结石。但是开放性手术创伤大，对患者打击大，恢复慢等劣势，随着微创手术推广与发展，传统开腹手术目前已逐渐被现代微创手术取代。

3.2 根治性胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy， PD) PD主要适应于胆管、十二指肠胰腺等的恶性肿瘤以及肝包虫病侵犯到肝外胆管引起梗阻性黄疸的治疗。PD是目前治疗低位胆道梗阻的最有效手段，能够切除肿瘤组织，解除肿瘤组织对胆道的压迫，彻底解除胆道狭窄、治愈黄疸，延长患者的生命周期，提高患者的生存希望。但是，PD手术难度较大，对术者临床水平要求较高，手术失败风险较高，并发症较多较重等特点[42，43]。该术式主要用于胰腺癌患者，只能短暂的延长患者的生命周期，极少数能达到治愈的效果。其中，部分患者是死于PD的并发症胰瘘，胰瘘发病率最高可达45%，是PD最常见和最严重的并发症[44]。其余常见的并发症主要是疼痛、体重减轻、胆瘘、出血、吻合口瘘、腹腔感染、腹膜炎、肝功能衰竭、糖尿病等等。对于长期黄疸全身状况较差的患者，不将PD作为首选治疗方案。因此，应充分评估患者的病情，选择恰当的治疗方式，制定合理的治疗方案，提高治疗效果，延缓疾病的进展，延长患者的生存周期和改善生活质量。

3.3 胆总管一空肠Roux—Y吻合术 胆管空肠吻合术是临床上最为常用的肝外胆管重建手术，当胆道病变导致胆道梗阻狭窄时，可通过手术切除病变并将胆管与空肠进行吻合连接，重建胆道生理学功能，引流胆汁，恢复胆道通畅[45]。胆总管一空肠Roux—Y吻合术主要适用于胆总管、肝总管，或左、右肝管炎症引起的胆道狭窄梗阻，该术式能够较好的保留肠管的完整性，维持肠道的正常生理功能，术后再发胆道狭窄的概率较低，能较好的解除胆道梗阻，减少胆汁淤积，治愈梗阻性黄疸。胆总管一空肠Roux—Y吻合术的不足之处主要是有反流性胆管炎、胆肠吻合口狭窄以及胆瘘的风险。

4 药物治疗

4.1 抗生素的合理利用 当胆道发生梗阻时，消化道内的各种病原微生物容易入侵，引起全身多脏器的感染，特别是肠球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等等[46]。对于肝胆系统的感染，可选择头孢类、甲硝唑用于控制感染，严重感染时可考虑万古霉素、美罗培南等高级抗生素。我们可通过“T”型引流管向胆道内注射庆大霉素、甲硝唑等抗生素，维持胆道系统的局部抗生素浓度。局部用药可避免全身用药的不良反应。

4.2 肠道黏膜的保护 梗阻性黄疸时，小肠黏膜因胆盐缺乏造成机体营养物质吸收不良，肠道黏膜因营养不足萎缩，进一步影响营养物质吸收的同时削弱了肠黏膜屏障功能。在胆汁通过“T”管向外引流的同时，会导致机体部分免疫球蛋白丢失，消化道的免疫屏障减弱，可能导致感染甚至肠源性败血症。因此，建议将引流的胆汁过滤后煮沸消毒，回输入患者体内，同时可适当静脉输注人免疫球蛋白提高机体免疫力，预防感染的发生。

4.3 中医药治疗 中医认为梗阻性黄疸是由于肝胆疏泄功能的异常，从而导致胆石沉积。由于肝郁气滞结聚成石而导致了梗阻性黄疸的发生。根据中西医结合的辩证与疾病结合作为思想指导，对阻黄治疗的方剂用药大体如下：(1)肝郁气滞型方药：柴胡疏肝汤加减。(2)湿热雍滞型主证方药：大柴胡汤加减。(3)脓毒积聚型方药：凉血清营解毒汤。

4.4 中西医结合治疗 梗阻性黄疸术后易发生肝胆方面的损伤，黄疸症状不易减退等影响患者恢复。在围手术期合理的配合中药治疗可加快患者康复，减轻患者症状。相关研究证明茵陈五苓散能抑制蛋白酶表达，降低肝细胞损伤，从而加快患者肝功恢复[47]。中西医结合治疗梗阻性黄疸，改善了患者术后乏力、黄疸等症状，减少了患者住院时间。

4.5 药物辅助治疗 在外科手段、内镜治疗以及介入治疗均进行解除胆道梗阻同时，需要适当地给予药物以辅助有创操作治疗，能更高效的减轻黄疸症状，同时保护肝肾功能，减少并发症的发生。对于梗阻性黄疸的患者，可适当给予人血白蛋白、丙种球蛋白等血浆制品，既能改善患者的免疫功能，又能预防感染的发生。同时给予益生菌制剂用于重建肠道菌群，促进肠道如东，减少胆红素的肠肝循环，减少胆红素在肠道的重吸收。熊去氧胆酸、清肝利胆口服液、茵栀黄制剂等中成药均可有促进黄疸减退的功效，可用于辅助治疗梗阻性黄疸。

梗阻性黄疸的治疗主要是针对病因进行治疗，解除良恶性病变造成的肝内外胆道梗阻，引流胆管蓄积的胆汁，减轻皮肤、黏膜黄染、预防肝胆管系统的感染。同时根据影像学和实验室相关指标综合评估患者的病情，制定合适的治疗方案。发生梗阻性黄疸，首先可应用护肝药物改善黄疸症状，同时明确病因后应针对原因进行系统性治疗。如因胆道结石引起，可通过内镜、介入、手术等方式取出结石，因肿瘤引起的，应及时手术切除肿瘤。同时，应该密切关注肝脏、肾脏等全身脏器功能的变化，预防多器官功能衰竭的发生，提高梗阻性黄疸的治愈率和患者的生活质量。