中药治疗糖尿病机制研究进展

王晨 陶庆春 娄锡恩

随着对糖尿病(diabetic mellitus, DM)发病机制的研究不断深入，降糖药物的作用机制也不断丰富，目前研究表明中药治疗DM主要从刺激胰岛素分泌，保护和修复胰岛β细胞，改善胰岛素抵抗，抑制α-葡萄糖苷酶活性，抑制葡萄糖体内吸收、促进葡萄糖利用，改善机体氧化应激水平等多种途径发挥降糖作用。具有降糖作用的单味中药研究是推动中医药治疗DM的基础，现深入梳理中药抗DM机制，选取代表性药物展示，以帮助临床医生组方选药，也为进一步探索中药治疗DM基础研究提供参考。

1 中药通过刺激胰岛素分泌达到降血糖作用

能通过促进胰岛素分泌这一途径降低血糖常用的中药有肉桂、苦杏仁、松花粉、仙鹤草、玉竹、黄芪、知母等。

1.1 肉桂

廖作庄等[1]对链脲佐菌素 (streptozotocin，STZ)诱导的DM小鼠模型予肉桂多酚灌胃，肉桂组的血糖明显降低，血清胰岛素增加，胰高血糖素降低，胰岛素阳性细胞增加，胰脏细胞中蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt) 及其磷酸化水平也增加；研究提示促进胰岛细胞分泌胰岛素是肉桂多酚抗DM活性的直接药理活性之一，且能够通过诱导胰岛细胞Akt调控因子表达来刺激胰岛素分泌。Liang Chen等[2]发现桂皮A型原花青素寡聚物能够很好改善8周龄DM小鼠血液和胰腺中的胰岛素浓度。Hlebowitz等[3]对14名健康受试者进行交叉实验，超声下观察发现摄入6 g肉桂能够降低餐后血糖，延迟胃排空时间。

1.2 苦杏仁

刘雪峰等[4]用杏仁多肽灌胃干预STZ造模DM大鼠，连续30天后发现杏仁多肽能够显著降低DM大鼠的血糖水平，且剂量越大效果越明显，并且对于正常人群的血糖，只会使血糖轻微降低，不会出现低血糖并保护胰岛β细胞被STZ破坏；杏仁多肽除了可以降低血糖，还可以降低总胆固醇和甘油三酯的水平，同样存在剂量关系。生庆海等[5]评估以杏仁粉等为原料制成的复合营养粉对DM大鼠辅助降血糖的功能，杏仁含有丰富的膳食纤维，膳食纤维能够维持人体组织细胞对胰岛素敏感性。

1.3 松花粉

耿越等[6]分别用60%乙醇沉淀的马尾松花粉多糖和氯磺酸-吡啶法得到硫酸酯化物刺激小鼠胰岛β细胞株胰岛素分泌量，研究发现酯化多糖不同剂量组均对小鼠胰岛β细胞株胰岛素分泌具有显著的促进作用，并且作用的机制与葡萄糖刺激胰岛素分泌具有一定的相似性。王升贵等[7]以正常小鼠、四氧嘧啶诱导的DM模型小鼠为材料研究，在空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)试验中松花苦桑粉能够降低正常小鼠和四氧嘧啶性DM小鼠的FBG，可能主要通过保护胰岛β细胞或促进受损β细胞的修复以及促进胰岛素分泌、增加血清胰岛素含量有关。

1.4 仙鹤草

仙鹤草中的黄酮类成分通过增强胰岛素的释放进一步增强肝葡糖激酶活性，也可能是通过改变Ca2+浓度，从而对胰岛素分泌产生刺激作用来降低血糖[8]；秦灵灵等[9]研究表明仙鹤草提取物对2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM )大鼠具有降糖调脂的治疗作用，能够缓解T2DM胰岛素抵抗，推测应与降低血清炎性因子含量有关，提高胰岛素敏感性。

1.5 玉竹

用玉竹多糖干预T2DM大鼠模型，与模型组比较玉竹多糖能够有效降低FBG、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)、甘油三酯( triglyceride，TG)、总胆固醇( total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)含量，提高血清中空腹胰岛素( fasting insulin，FINS)及 C-肽( C-peptide，C-P)含量，这说明玉竹多糖能很好地降低血糖血脂，可有效促进胰岛素的分泌[10]。周骏等[11]研究发现玉竹多糖可以显著改善模型大鼠肝脏细胞病变程度，Western blotting结果显示玉竹多糖上调Nrf2介导的血红素加氧酶(heme oxygenase-1,HO-1)参与PI3K/AKT途径调节细胞脂代谢过程，可以保护机体免受链脲佐菌素诱导的病变过程，从而对T2DM的治疗起到积极作用。

1.6 黄芪

付茜茹等[12]用黄芪黄酮+葛根黄酮干预DM大鼠，发现黄芪黄酮能显著降低模型大鼠血糖，黄芪黄酮与葛根黄酮配伍能显著促进胰岛素分泌，调控胰腺PPARα、p38MAPK、IRS2、PI3K、Akt2 mRNA表达，可能与协同缓解胰腺脂毒性及炎症反应，调控IRS/PI3K/Akt信号通路有关。付兢颖[13]通过网络药理学发现黄芪—黄连药对能有效调节T2DM的糖脂代谢紊乱，调节心血管系统保护胰腺和胰岛的结构和细胞功能，刺激胰岛素分泌。

1.7 知母

用生知母和盐知母灌胃21天后检测小鼠血清中空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、HbA1c以及胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)水平，生知母、盐知母能够明显降低T2DM小鼠FBG，FINS，HbA1c水平，可以明显升高GLP-1水平，并且发现盐知母作用优于生知母；从胰岛素水平说明知母可能是促进机体胰岛素分泌，增加机体对胰岛素的敏感性，从而降低血糖[14]。

2 中药通过保护和修复胰岛β细胞达到降血糖作用

南瓜、玉米须、山药、灵芝、栀子等能够通过保护和修复胰岛β细胞此途径达到降血糖作用。

2.1 南瓜

王士苗等[15]发现南瓜提取物显著降低DM小鼠FBG值和丙二醛(malondialdehyde, MDA )含量，同时又显著升高肝糖元、胰岛素含量和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活力水平，但对餐后血糖值影响不显著，说明南瓜很可能通过修复受损的胰岛β细胞使其恢复正常的分泌功能或是促进肝糖元合成及糖类转化有关，并且与调节小鼠体内氧化应激作用有紧密的联系。朱红艳等[16]研究了南瓜多糖对DM大鼠胰岛素表达水平的影响，发现南瓜多糖可以改善胰岛β细胞的凋亡，保护受损的胰岛β细胞。

2.2 玉米须

玉米须总皂苷能够保护和修复胰岛β细胞，降低T2DM患者FBG和餐后2小时血糖[17]；陈艳丽等[18]给予T2DM大鼠模型玉米须提取物灌胃4周后，摘取胰腺进行病理组织观察，发现给药组脂肪组织SPARC mRNA和蛋白表达的水平明显下调，且玉米须对于T2DM大鼠的受损的胰岛有修复作用，并且能够减少胰腺脂肪异位沉积。

2.3 山药

梁潇等[19]研究测定山药零余子多糖的还原能力和对自由基的清除能力，用不同剂量山药多糖灌胃四氧嘧啶DM小鼠，连续干预30天分别测定每组小鼠不同时期的体重和FBG，结果发现山药零余子多糖可明显降低四氧嘧啶DM小鼠血糖，机制可能与增加胰岛素分泌、改善受损坏的胰岛β细胞功能及清除多余的自由基等有关。杨宏莉等[20]用体外培养正常大鼠胰岛细胞，以山药多糖干预发现山药多糖对胰岛细胞的增殖有明显促进作用, 保护其活性并抑制胰岛细胞凋亡。

2.4 灵芝

肖春等[21]用灵芝多糖不同剂量灌胃DM小鼠，5周后发现高剂量组比对照组的血糖和血清胰岛素值显著降低，且灵芝粗多糖降低DM小鼠的FBG存在剂量依赖关系，并且说明灵芝多糖的降血糖机理不是刺激胰岛素的分泌。

2.5 栀子

姚冬冬等[22]建立DM小鼠模型，栀子苷干预30天后，发现治疗组小鼠血糖水平降低，血浆胰岛素水平升高，口服耐糖量改善，并且栀子苷促进了胰岛β细胞增殖，其作用机制与促进胰岛β细胞增殖、激活胰岛素受体下游Akt通路有关。费曜等[23]研究栀子各提取物能在一定程度上降低T2DM大鼠的高血糖和高血脂，其中栀子水提物对提高胰岛素敏感指数，保护胰岛β细胞有明显作用。

此外，上述中的肉桂不仅能够刺激胰岛素也能够通过修复胰岛受损细胞这一机制降血糖，Li R等[24]前期研究表明肉桂多酚可以通过修复DM小鼠胰腺β细胞数量发挥降血糖作用。

3 中药通过增强胰岛素受体的敏感性或增加其数量，改善胰岛素抵抗达到降血糖作用

泽泻、葛根、黄连、牡丹皮、黄芩、人参等能够通过改善胰岛素抵抗降低血糖。

3.1 泽泻

张伟云等[25]以环氧泽泻烯不同剂量灌胃T2DM小鼠，连续给药3周；用油红O染色法观察环氧泽泻烯对3T3-L1前脂肪细胞分化的影响，结果发现环氧泽泻烯促进3T3-L1前脂肪分化，可能有利于增强胰岛素的敏感性，使T2DM小鼠FBG下降，口服葡萄糖耐受试验过程中的血糖值均有所降低。同时进一步探讨得出23-乙酰泽泻醇B的降低血糖应是由于其激活过氧化物酶体增殖物激活受体，并增加其在脂肪细胞中表达，促进前脂肪细胞分化，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，最终使葡萄糖浓度降低[26]。

3.2 葛根

杨蕾等[27]用葛根素灌胃给药，葛根素组小鼠FBG降低，FINS升高，β细胞数目增加，并且肝脏中p-AKT水平上调,故葛根发挥降糖作用机制可能与保护胰岛β细胞，改善肝脏功能激活胰岛素受体下游AKT通路有关。已有研究表明激活乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)活性会抑制脂肪酸氧化，刺激脂质沉积，降低胰岛素敏感性，加剧胰岛素抵抗[28]，高俊凤等[29]进一步研究发现葛根素呈剂量依赖性抑制肝脏ACC mRNA表达,葛根素可能通过调节肝脏ACC信号通路减轻T2DM小鼠胰岛素抵抗，进一步改善糖脂代谢。

3.3 黄连

研究发现小檗碱通过增加胰岛素受体表达来降低血糖，还可以通过改善胰岛素抵抗，抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶以及α-糖苷酶的活性，多种途径作用降糖；小檗碱能够降低T2DM患者FBG和HbAlc水平，但患者的年龄、小檗碱的日用量、治疗的时间等多种因素会影响降糖效果[30]。黄运芳等[31]发现黄连碱和小檗碱回调T2DM小鼠胰岛β细胞内色氨酸羟化1(tryptophan hydroxylase1,TPH1)的活性，而黄连碱抑制T2DM小鼠结肠组织中TPH1的活性，TPH1主要控制外周5-羟色胺合成，TPH抑制剂抑制5-羟色胺合成后，可阻断β细胞增殖，诱导孕鼠葡萄糖不耐受。

3.4 牡丹皮

洪浩等[32]用丹皮多糖(60 mg/kg)，连续灌胃T2DM大鼠5周，研究发现丹皮多糖能够通过提高肝细胞低亲和力胰岛素受体最大结合容量，使胰岛素敏感性指数增加，改善胰岛素抵抗来降低FBG以及改善糖耐量异常。

3.5 黄芩

章常华[33]等采用液质联用法观测黄芩—黄连不同配比对HepG2细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖消耗量的影响；结果显示1∶2配比、1∶1配比和2∶1配比的高剂量组葡萄糖消耗量显著升高，且黄芩—黄连1∶1高剂量葡萄糖消耗量最多，机制可能为黄芩苷对于小檗碱发挥降糖作用具有双向调节效应。郑小彭等[34]应用黄芩苷治疗DM组大鼠，4、8周血糖明显下降，延缓糖尿病肾病的进展，改善胰岛素抵抗，改善肾纤维化，其作用机制可能与黄芩苷通过调节转化生长因子-β1表达密切相关。

3.6 人参

陈文学等[35]用人参糖肽不同剂量(200、100、50 mg/kg)干预气阴两虚型DM大鼠4周，与模型对照组相比，人参糖肽高、中、低剂量组血糖水平明显降低;人参糖肽高剂量组与人参糖肽中剂量组大鼠TG、胆固醇、MDA、一氧化氮、肿瘤坏死因子、游离脂肪酸、HbAlc水平明显降低，SOD、谷胱甘肽、胰岛素、C肽、肝糖原含量明显升高，说明注射人参糖肽能够改善DM大鼠胰腺β细胞功能，改善胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱，促进肝糖原合成和清除自由基及抗脂质过氧化等多种途径共同发挥降糖作用。

此外上述已展示的灵芝亦可通过改善胰岛素抵抗此途径降糖，刘亚萍等[36]探究菊粉复配灵芝多糖对T2DM大鼠有明显的降血糖作用，该作用机制可能与改善机体胰岛素抵抗、修复肝脏损伤和促进糖原合成有关。

4 中药通过抑制α-葡萄糖苷酶活性达到降血糖作用

桑叶、绞股蓝、苦瓜、山楂等能通过抑制α-葡萄糖苷酶活性达到降血糖作用。

4.1 桑叶、桑枝、桑白皮

李名洁等[37]研究以半数抑制浓度为评价指标，发现桑树不同药用部位总生物碱对α-葡萄糖苷酶抑制作用强度为桑枝生物碱>桑叶生物碱>桑白皮生物碱>阿卡波糖。郝蒙蒙等[38]研究发现桑叶黄酮+多糖+生物碱组合在高质量浓度下对抑制α-葡萄糖苷酶表现为协同作用。季涛等[39]以α-葡萄糖苷酶抑制模型对桑叶多组分进行评价，桑叶生物碱与桑叶黄酮配伍、桑叶生物碱与桑叶多糖配伍均表现出协同增效作用，证实桑叶多组分调节血糖的相互作用。

4.2 绞股蓝

王同壮等[40]发现绞股蓝叶水提物明显降低DM大鼠的FBG，逆转了骨骼肌葡萄糖转运蛋白4的表达，所以绞股蓝降低血糖可能与增加骨骼肌肌膜葡萄糖转运蛋白4蛋白表达和抑制骨骼肌炎症有关，更有多种途径而使其发挥整体作用，包括抑制糖苷酶活性、调节糖脂代谢等。

4.3 苦瓜

王忠萍等[41]以苦瓜皂苷对α-葡萄糖苷酶的体外抑制活性为考察指标，考察不同剂量苦瓜皂苷的降血糖活性，发现经纯化后苦瓜皂苷的含量由13.98%提高到65.94%，且在一定的浓度范围内其对α-葡萄糖苷酶的抑制作用呈现出良好的剂量—效应关系。

4.4 山楂、山楂叶

研究通过测定初步纯化的山楂粗多糖对α-葡萄糖苷酶活性、胰脂肪酶抑制率和自由基清除率，发现山楂发挥降血糖、降血脂作用应与对α-葡萄糖苷酶较好的抑制作用，提高对胰脂肪酶抑制率以及有良好抗氧化功能相关[42]。

此外杏仁、栀子、泽泻、人参也能通过抑制α-葡萄糖苷酶机制降糖。崔洁等[43]应用响应面方法发现山杏仁经酶解后具有更好的抗氧化活性和α-葡萄糖苷酶抑制作用。肖小华等[44]观察发现栀子黄色素具有降低淀粉、蔗糖和麦芽糖负荷小鼠血糖作用，其降糖机制可能为抑制α-糖苷酶。易醒等[45]则发现泽泻正丁醇萃取部分是潜在的高效α-葡萄糖苷酶抑制剂。刘景圣等[46]研究表明人参皂苷Rg2对α-葡萄糖苷酶的活性抑制为18.1%，人参皂苷Re的抑制率为13.4%。人参皂苷Re、Rg2对α-葡萄糖苷酶的活性有抑制作用。

5 中药通过抑制葡萄糖体内吸收、促进葡萄糖利用达到降血糖作用

山茱萸总萜通过非胰岛素依赖途径，抑制葡萄糖体内吸收、促进葡萄糖利用从而发挥降糖作用[47]，还有可能通过α-葡萄糖苷酶抑制以及胰岛素增敏共同作用来降低DM大鼠血糖。吴茱萸提取物、马钱素、鱼肝油苷和熊果酸持续4周可显著降低FBG，减轻多食、多饮、多尿和体重减轻，促进葡萄糖利用[48]。

除山茱萸外，张爽等[49]研究发现盐知母降血糖活性部位均能显著增加胰岛素抵抗，促进脂肪细胞培养基中的葡萄糖消耗量，且盐知母三氯甲烷层萃取组作用最佳。夏惠等[50]建立Hep G2细胞胰岛素抵抗模型，研究发现枸杞多糖可以抑制谷氨酰胺酶2蛋白表达，并且促进糖原合成酶蛋白表达，通过影响糖原合成，从而降低血糖。

6 中药通过改善机体氧化应激水平达到降血糖作用

炎症和氧化应激反应是T2DM发生的初始环节，改善机体氧化应激水平能够对抗DM。许多中药都有抗氧化作用，如冬虫夏草、枸杞、昆布等可以使谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、SOD活力显著提高，血清脂质过氧化物MDA和血清一氧化氮水平降低来增强抗氧化作用。

6.1 冬虫夏草

徐健等[51]研究采用水煎煮法提取冬虫夏草，通过单因素试验和正交试验筛选并优化冬虫夏草的最佳提取工艺，设立DM大鼠组与空白对照组，复方北冬虫夏草各给药组能够改善DM大鼠的相关指标，高剂量组大鼠胰岛素水平和GSH-Px活力显著增加，SOD活力极显著提高。向明等[52]研究发现人工发酵虫草菌丝明显降低DM高血糖，升高血清SOD活力，清除自由基。

6.2 枸杞子

胡馨予等[53]用宁夏枸杞子水提取物(lycium barbarum water entract,LBWE)灌胃DM模型组小鼠，连续28天血糖水平显著降低，四氧嘧啶引起的小鼠体重减轻以及摄食、饮水异常症状也得到显著改善，LBWE改善葡萄糖耐量，另外4周的LBWE口服，可以显著降低血清中MDA水平并提高SOD和GSH-Px活性，证明宁夏枸杞子水提物通过防止氧化损伤而起到降血糖作用。黑果枸杞多糖可有效抑制 Cu2+/H2O2诱导的蛋白氧化损伤和H2O2诱导的细胞氧化损伤，表明黑果枸杞多糖具有抗氧化及免疫活性[54]。

6.3 昆布

于竹芹等[55]用含有海带的饲料喂养DM大鼠，研究表明经海带治疗后，动物血清胰岛素水平较模型组升高，FBG水平较模型组降低，其血清脂质过氧化物MDA和血清一氧化氮水平低于模型组，而血清SOD和GSH-Px活性高于模型组，说明海带是通过增强机体的抗氧化作用，促进胰岛细胞分泌功能恢复而发挥降血糖作用的。

在上述已展示的中药仙鹤草、南瓜、桑叶、苦瓜也能够通过抗氧化机制发挥降糖作用。周晓蓉等[56]研究得出仙鹤草增加GSH-Px活性和降低MDA含量发挥抗DM的作用。赵磊等[57]发现南瓜提取物组较模型组总抗氧化能力和SOD明显升高，MDA显著降低，小鼠氧化应激作用得到改善，南瓜可以通过改善小鼠糖代谢、脂代谢、氧化应激等代谢途径预防小鼠高脂高糖诱导形成IGR。邢琪昌等[58]研究发现桑瓜饮(桑叶、苦瓜)能降低实验性T2DM大鼠FBG和HbA1c水平，升高肝糖原含量，并提高GSH-Px活力及降低MDA含量，降糖机制可能与减少肝糖原分解和提高机体抗氧化能力有关。

7 结语与展望

国内外治疗DM的中药研究大致概括为四个方面，(1)筛选：根据中医药性、辨证，西医DM的发病机制、药理学等筛选出可能具有降糖潜能的中药；(2)证实：运用动物实验或临床试验证实中药的降糖作用；(3)探求：研究具有降糖作用的中药的降糖机制和降糖成分；(4)运用：更好的将降糖中药应用于临床。所以十几年来，中医药工作者们在中药降糖方面做了大量的探索，新时期中医药降糖应该从何处入手，寻找新的降糖成分还是按照中医辨证论治实施个体化诊治？根据中医理论，疾病的产生，不止有外因，还有自身体质因素的影响，所以是否可以结合DM患者个人体质的特点与中药四气五味以及现代药理学找到适合不同体质患者的降糖中药，在汤药中使用亦或是代茶饮，从而进行个体化治疗，这仍需进一步探讨。