阿奇霉素雾化熏蒸对睑板腺功能障碍的疗效评价

俞剑琴，李 璐，张 洁，陈雪文，李军花，张祖辉

•KEYWORDS: azithromycin; aerosol fumigation; meibomian gland dysfunction

0引言

睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction，MGD)是睑板腺的一种慢性、弥漫性功能异常，以睑板腺终末导管堵塞和(或)睑脂分泌的质或量的异常为主要特征，临床上可引起泪膜异常，出现眼刺激症状、炎症反应的一类眼表疾病[1]。全球流行病学调查研究结果显示，MGD发病率为3.5%～69.3%，其中中国大陆发病率较高，为68%～69.3%, 这可能与亚洲人种及环境、卫生条件有关[2]。

目前MGD患者临床上常用的治疗方法包括清洁眼睑，热敷按摩、阿奇霉素、类固醇激素、人工泪液、ω-3脂肪酸、睑板腺针刺疏通术、N-乙酰半胱氨酸和环孢素A等[3]。尽管有多种治疗方案，但仍然难以完全缓解中、重度MGD患者的症状和体征。既往的文献研究中，热敷联合睑板腺按摩治疗MGD往往能起到一定的疗效，但入选的都是轻度症状的MGD患者。我们在临床中发现，常规的热敷联合睑板腺按摩治疗中、重度的MGD患者效果并不明显。本研究拟将阿奇霉素熏蒸和睑板腺按摩两种治疗方法有机融合，应用于中、重度MGD患者，评价其临床疗效。

1对象和方法

1.1对象本研究为前瞻性、受试者单盲的研究，受试者为2019-01/06期间在温州医科大学附属眼视光医院杭州院区47例确诊为中、重度MGD患者，每例患者均选择右眼治疗。所有受检者均由同一名医生完成全部的检查过程。首先询问病史，进行裂隙灯显微镜检查及眼底检查。纳入标准：(1)年龄18周岁以上；(2)符合我国MGD专家共识的中、重度的MGD诊断标准[4]；(3)能够并愿意接受最初的基线评估以及治疗后所有时间段的研究随访(治疗后1、3mo)。排除标准：(受试者满足以下任一条件将不具参与本试验资格)：(1)有阿奇霉素过敏病史；(2)眼睑功能的眼睑异常如：睑内翻、睑外翻、眼睑水肿、眼睑痉挛、眼睑闭合不全等；(3)角膜完整性眼表异常：复发性角膜上皮糜烂、角膜上皮缺损或地图-点状-指纹状营养不良等；(4)系统性疾病如：糖尿病、Stevens-Johnson综合征、维生素A缺乏症、类风湿关节炎、结节病、系统性红斑狼疮、干燥综合征等；(5)研究前3mo内行眼部手术史或外伤史的患者；(6)依从性差，无法正常完成治疗或随访。术后3mo失访2例2眼，无中止和剔除的患者。最终纳入45例患者年龄为18～78(平均40.47±13.60)岁，其中男23例(51%)，女22例(49%)。本研究通过医院伦理委员会审批，向拟纳入的受试者告知本研究的相关情况，征得知情同意，签署《患者知情同意书》。

1.2方法对45例患者均进行MGD的健康教育，并告知基线情况。阿奇霉素雾化熏蒸联合睑板腺按摩的治疗频次为1次/周，4次为1个疗程。所有患者均完成1个疗程的治疗。

1.2.1阿奇霉素雾化熏蒸将2支乳糖酸阿奇霉素注射液(2.5mL：0.125g)加入到20mL氯化钠注射液(250mL：2.25g)，制成1%阿奇霉素注射液。开启氧疗雾化熏蒸机，将配制好的1%阿奇霉素注射液放入雾化器，温度设置为42℃，患者戴上眼罩，使用最大雾量，每次20min。

1.2.2睑板腺按摩取仰卧位，在患眼滴1～2滴表面麻醉剂，并用0.2%复合碘消毒棉签对眼周皮肤进行消毒，先用睑板镊从内眦处向外眦处缓慢挤压睑板腺，挤出睑板腺导管内的分泌物，然后用两根沾湿生理盐水的棉签对冲挤压睑板腺开口部位，先挤压下睑板腺，后挤压上睑板腺。挤压完成后用氧氟沙星滴眼液冲洗结膜囊，然后在睑缘处涂氧氟沙星眼膏。

1.2.3研究指标所有受检者均在基线、治疗1、3mo时进行检查，分别评价眼表疾病指数(ocular surface disease index, OSDI)问卷、首次非侵入式泪膜破裂时间(noninvasive tear breakup time，NI-BUT)、平均NI-BUT、泪河高度以及睑板腺萎缩率。

1.2.3.1 OSDI采用OSDI问卷对患者进行眼部症状问卷调查评分。评价的症状共12条:畏光、异物感、眼酸痛、视物模糊、低视力、无法阅读、无法夜间驾驶、无法从事电脑工作、无法看电视、刮风时眼部不适、干燥时眼部不适、开空调时眼部不适。每项积分按症状持续时间计算，全部时间为4分，大部分时间为3分，一半时间为2分，小部分时间为1分，从未出现为0分，12道题不必全部回答。OSDI积分计算公式:以上总积分数×25/答题数，总分为100分。

1.2.3.2首次NI-BUT值和平均NI-BUT值应用Keratograph 5角膜地形综合分析仪，暗室中，红外光照明下，将含有22条同心圆环的Placido盘投影至患者角膜表面，嘱受检者注视中心红点，操作者根据界面提示调节设备，当屏幕上出现“…Blink 2 times…”字样时，提示受检者眨两次眼，随即仪器自动触发采集，嘱受检者尽量保持眼睛睁大，直至下一次眨眼时采集停止，由仪器自动记录角膜上每一个点的NI-BUT，并记录首次NI-BUT和平均NI-BUT，测量值精确至0.01s。此过程重复3次，取平均值，每次间隔5min。

1.2.3.3泪河高度应用Keratograph 5角膜地形综合分析仪，暗室中，嘱受检者下颌置于颌托上，前额紧靠额带，向正前方注视，红外光照明下，仪器焦点对焦在下睑缘最低点泪河位置，当泪河图像清晰时点击采集按钮或踩脚踏，应用仪器自带软件标尺，标记泪河的上缘及睑缘，随即自动读出泪河高度，测量值精确至0.01mm。此过程重复3次，取平均值，每次间隔5min。

1.2.3.4睑板腺萎缩率用Keratograph 5角膜地形综合分析仪测量。该仪器利用睑板腺内富含脂质颗粒，可将红外线散射，被红外线摄像机捕捉后呈现为白色条纹，而睑板其他部分呈现深灰色背景的原理进行眼前节照相，得到睑板腺形态。本研究拍摄上、下睑板腺照片，并利用Image J软件对睑板腺区总面积及睑板腺缺失面积进行半自动分析，从而计算出睑板腺缺失率，以百分数表示。缺失率分值越高，说明睑板腺萎缩程度越严重。

2结果

阿奇霉素雾化熏蒸联合睑板腺按摩治疗前后不同时间OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT和泪河高度的差异均有统计学意义(F=25.114、22.891、17.794、17.002，均P<0.001)；而睑板腺萎缩率的差异无统计学意义(F=0.969，P=0.383)。治疗1mo的OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT、泪河高度，与基线相比，差异有统计学意义(P<0.001)；治疗3mo的OSDI、首次NI-BUT为、平均NI-BUT、泪河高度，与基线相比，差异均有统计学意义(P<0.001)；治疗1mo和治疗3mo的OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT、泪河高度差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 治疗前后不同时间各指标结果比较

3讨论

MGD的病理机制复杂，炎症和细菌感染都被认为可能是引起MGD发展的原因之一。大量的临床研究表明MGD可能与睑缘定植的菌群数量增加有关，过量的细菌通过其毒性产物可直接破坏睑酯，并且能引起眼睑炎症破坏眼表和泪膜的稳定性[1]。与健康人相比，MGD患者睑酯中游离脂肪酸水平增高，饱和脂肪酸水平降低，泪液中炎性细胞因子水平显著增加[5]。有研究显示，慢性睑缘炎多伴有极性脂质、磷脂酰乙胺醇及鞘磷脂异常，使之容易发展成为脂溢性MGD；同时，睑板腺分泌物的积存又会使细菌进一步增殖，进而使睑缘炎进一步发展[6-7]。另外，有研究发现在MGD患者的结膜和睑板腺能培养出需氧菌和厌氧菌，并且其培养阳性率明显高于健康人[8]。在年轻MGD患者的脂质中检测到的主要微生物是痤疮丙酸杆菌，而在老年MGD患者的脂质中检测到的主要微生物是葡萄球菌，并且可局部使用头孢菌素滴眼液治疗[9]。Jackson[10]提出共生菌如凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌与慢性睑缘炎的病理过程有关。Driver等[11]认为细菌的产物如脂肪酶和毒素可能与MGD的致病相关。

2011年国际MGD研究小组推荐指南的分级治疗中，自2级起，治疗方法为患者教育(饮食调整)、眼睑清洁(清洁眼睑、热敷按摩)和药物治疗(人工泪液、阿奇霉素滴眼剂、润滑剂、口服四环素类等)。可见在药物治疗中，阿奇霉素成为指南中唯一推荐局部使用的抗生素[2]。阿奇霉素是一种广谱的第二代大环内酯类抗生素，被认为可抑制促炎介质如细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶产生[12-13]并促进抗炎介质巨噬细胞的产生[14-15]，对MGD具有抗炎和抗菌双重作用[3, 13, 16]。临床研究发现口服阿奇霉素药物治疗可显著改善MGD相关体征和症状[17-18]，并且局部使用1.5%阿奇霉素滴眼液亦能有效的治疗MGD[3, 19-20]。阿奇霉素在眼睑中分布迅速，在7d治疗结束时达到180μg/g的峰值浓度，半衰期为125h。治疗中断后6d，阿奇霉素在眼睑中浓度仍高于40μg/g[21]。

睑板腺按摩可解除睑板腺口堵塞，促进睑板腺分泌物排出，促进眼部血液循环，促进眼部组织对药物的吸收，降低炎症反应，改善患者的主观和客观评价指标，如BUT明显延长，OSDI显著降低，泪河高度的提高等[22-24]。对于轻度的MGD患者的，研究认为热敷联合睑板腺按摩往往能起到一定的疗效，BUT和泪液分泌时间延长，总有效率为89.8%[25]。但对于中、重度的MGD的患者，有研究发现热敷和睑板腺按摩治疗前后，其OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT和泪河高度等评价指标无差异性变化[26]。在本研究中，我们发现通过阿奇霉素雾化熏蒸联合睑板腺热敷按摩治疗后，OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT和泪河高度等评价指标有显著性变化，表明该治疗方式可以有效改善中、重度MGD患者的临床症状以及体征。

有研究发现，慢性MGD患者治疗2wk后，阿奇霉素滴眼液联合热敷按摩组的睑板腺功能较基线有显著改善[27]。目前我们尚未见阿奇霉素通过雾化熏蒸的方式治疗MGD的报道。我们研究发现，使用阿奇霉素雾化熏蒸联合睑板腺按摩方法治疗MGD患者1mo后，MGD相关临床症状和体征有显著改善，并在为期3mo的随访期间内，临床症状及体征持续改善。我们认为由于阿奇霉素具有抗炎和抗感染双重作用，局部熏蒸治疗可以迅速解除睑板腺腺口堵塞，改善睑板腺分泌物性状，睑板腺功能改善较快。通过调节睑板腺分泌，阿奇霉素可以改善泪膜质量。此外，抑制炎症反应可能导致泪腺中更多泪液生成，这可以解释BUT和泪河高度的改善。有研究认为阻塞性MGD主要原因是由于睑板腺角化过度，引起了退化腺体的扩张和萎缩，并伴有睑板腺细胞的丢失，然后被腺泡的鳞状化生上皮所替代[28]，这也与我们的研究结果一致。我们的研究发现睑板腺萎缩并没有好转，主要认为是睑板腺结构改善相对较缓慢，甚至无法恢复。此外，阿奇霉素雾化熏蒸的给药方式患者耐受性良好，随访期间未发现不良反应。

另外，我们的给药方式是通过药物的雾化熏蒸，这可以使得药物的颗粒可以均匀分布在睑板腺开口处，更好的发挥药物的渗透性，延长药物作用时间。而滴眼液滴入结膜囊，药物弥散在角膜和结膜表面，易于蒸发，而睑板腺开口药物少量停留，并且有一部分会被泪道排出。当然，缺乏对照组是我们此次研究的局限性，在以后的研究中，我们会入选更多的患者，并且增加对照组研究。

综上所述，我们的研究通过阿奇霉素雾化熏蒸这种新型的给药方式来治疗中、重度MGD，研究结果显示此种治疗方法可有效改善MGD患者的临床症状，增加首次NI-BUT、平均NI-BUT和泪河高度，并且安全性良好。未来通过进一步长期随访的前瞻性对照研究，可以更好地评估阿奇霉素雾化熏蒸在MGD中的疗效。