矮身材患儿居家注射重组人生长激素依从性的研究进展

杨丹艳，陈 英，余艮珍

随着人们对身高的重视，矮身材逐渐成为儿科内分泌门诊的常见疾病。矮身材是指身高低于生长在相似环境下同种族、同性别、同年龄正常健康儿童生长曲线第3百分位数或者低于正常均值的2个标准差[1]。世界卫生组织(WHO)最近的1次调查数据发现，2015年全球范围内共有1.56亿的儿童出现身材矮小，虽然自1990年以来全球儿童矮身材的发生率已有显著下降，但在亚洲和非洲等发展中国家的发生率相对处于较高水平[2]。在我国，矮身材发生率约为3.16%[3]，且地域差异性明显。矮身材按发生原因大致可分为两大类，一类是不明原因导致矮身材；另一类是可识别的某些因素导致矮身材，常见的有生长激素缺乏症(GHD)、小于胎龄儿(SGA)、慢性肾衰竭(CRF)、Turner综合征[4]。矮身材患儿之所以会在国内外备受关注，主要是因为矮身材的状态可能会给儿童自身乃至整个社会带来严重的短期或长期的不良影响。有研究表明这些矮身材的儿童更容易发生表情淡漠、不爱动、抑郁、孤僻等心理行为问题，使其未来发生慢性疾病的风险增加[5]。

因此，早期临床诊断和治疗对矮身材患儿至关重要，重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)的问世，为矮身材患儿带来了福音。20世纪50年代，rhGH首次被用来治疗严重生长迟缓患儿[6]；1985年，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准rhGH用于治疗GHD患儿，后又相继用于治疗慢性肾衰竭、小于胎龄儿和特发性身材矮小等患儿[7]。研究表明，皮下注射rhGH已成为目前矮身材患儿的主要治疗方法，其临床疗效及安全性已得到国内外学者广泛认可[8]。但rhGH最常用的治疗方法是长期每晚睡前30 min进行皮下注射，正如其他慢性病一样，导致治疗失败的主要原因之一是低依从性。Haverkamp等[9]总结多项研究发现，矮身材患儿居家皮下注射rhGH的依从性仅达51%～64%，且治疗效果与患儿依从性呈正相关。国内外对矮身材患儿的研究多专注于rhGH的治疗效果及患儿心理体验，对rhGH治疗的依从性研究较少，因此迫切需要研究出影响rhGH治疗依从性的相关因素。现对影响矮身材患儿居家皮下注射rhGH依从性的相关因素和干预措施进行综述，以期为后期开展针对性的护理干预以提高患儿依从性提供参考。

1 矮身材患儿居家注射rhGH依从性现状

依从性一般指病人的治疗行为如吃药、饮食方式或改变原有不良生活方式等与医嘱的一致程度[10]。rhGH治疗依从性是指矮身材患儿严格按照医嘱坚持以正确的方法、剂量每晚进行皮下注射的遵从程度。对慢性病而言，依从性差会导致治疗效果减低、不良反应增加甚至造成病情反复、再次住院；而良好的依从性可保证治疗效果，最终提高生活质量[11]。综合国内外研究，矮身材患儿皮下注射rhGH依从性并不理想。Pedro等[12]对158例行rhGH治疗的患儿现状进行研究，发现约21%患儿每周至少有1次遗漏注射；高达33.5%的患儿每月至少出现2次遗漏注射的现象，并进一步分析得出患儿依从性对rhGH治疗效果有显著影响，依从性越差，治疗效果越不理想。崔蕾等[13]将60例矮身材患儿分为对照组和试验组，试验组在对照组的基础上结合绘画疗法进行干预，发现未进行干预的矮身材患儿rhGH治疗依从性明显低于干预组。可见，矮身材患儿rhGH治疗依从性不容乐观，应当引起医务人员的高度重视。

2 矮身材患儿居家注射rhGH依从性的影响因素

2.1 照护者因素

2.1.1 文化水平 矮身材患儿作为一个特殊的群体，rhGH注射几乎全部由主要照护者完成，因此照护者的文化水平与rhGH治疗依从性紧密相关。有研究对78例特发性身材矮小患儿父亲受教育程度与患儿诊断年龄及rhGH治疗情况进行分析，发现父亲受教育程度与患儿治疗依从性呈正相关[14]。2015年，Pedro等[12]对158例接受rhGH治疗的矮身材患儿进行问卷调查，结果表明母亲受教育程度越高的患儿，其治疗依从性越好。矮身材患儿的主要照护者是父母，父母的文化水平越高，理解能力越强，越能更好地与医务人员进行交流，从而能更好地掌握疾病相关知识、注射相关知识，最终保证良好的依从性。

2.1.2 经济状况 rhGH的治疗费用是一笔巨大的开销，对很多家庭来说是沉重的负担，经济状况严重影响其治疗依从性。Cutfield等[15]研究表明，家庭经济状况与患儿rhGH治疗依从性呈正相关，经济条件好的家庭患儿依从性高，反之则依从性较差。2016年，由 GRS、ESPE、美国儿科内分泌学会(PES)共同组织的关于rhGH治疗安全性研讨会，会议共识指出应用rhGH改善特发性矮小症(ISS)最终身高的花费平均为 1～2万美元/cm，价格昂贵，需衡量rhGH治疗与高昂花费之间的关系[16]。

2.2 注射因素

2.2.1 注射相关并发症 rhGH主要的治疗方法是每晚睡前进行皮下注射，常见的注射相关并发症有疼痛、注射部位液体潴留、注射部位不适感、皮下组织增生等[17]，严重影响治疗依从性。在一项对606例矮身材患儿注射rhGH依从性的研究中发现，使用无针注射的患儿依从性高达85%，而使用一般注射器注射的患儿依从性只有76%[18]。无针注射是运用强大的瞬间压力形成液体笔的原理将药液注入到皮下，其疼痛感明显减低，注射相关并发症也相应减少，在矮身材患儿中应用较广。聚乙二醇重组人生长激素(polyethylene glycol recombinant human growth hormone,PEG-rhGH)的诞生为惧怕注射带来的疼痛的患儿带来了极大福利，PEG-rhGH因其半衰期较长，只需每周进行1次皮下注射，极大地减少了穿刺带来的疼痛和不适，从而增加了患儿治疗依从性[19]。Luo等[20]评估了周剂量PEG-rhGH与日剂量rhGH对GHD儿童的疗效和安全性，检测发现每周注射1次PEG-rhGH的患儿药物治疗依从性高于每日进行rhGH注射的患儿。

2.2.2 注射装置 目前rhGH注射装置有常规注射器注射和电子笔无针注射，注射装置可明显影响rhGH治疗依从性。一项多中心研究发现，自主注射和使用电子笔注射的矮身材患儿其治疗依从性明显高于那些使用传统注射器进行注射的患儿[21]。自主注射对儿童的发展至关重要，可明显增加患儿自我认同感，因此可维持良好的依从性。Bozzola等[22]对800多例使用电子注射笔进行rhGH的矮身材患儿进行为期3个月的随访，发现使用电子注射笔后其治疗依从性显著提高。有研究发现，患儿疼痛感与注射方法及注射装置有关，电子注射笔可减轻患儿疼痛感，增加舒适感，进而保证良好的依从性[23]。此外，电子注射笔具有许多功能，如预设剂量、电子皮肤传感器和可调注射设置，用于rhGH的日常管理更轻松、更舒适、更方便，还具备准确监测治疗依从性的功能。

2.3 疾病相关因素

2.3.1 药物副作用 rhGH作为治疗矮身材患儿的主要手段，其临床效果及安全性已得到国内外学者的认可，但其药物不良反应也越来越引起大家的关注。研究表明，rhGH治疗期间最常见的不良反应是一过性高血糖和暂时性的胰高血糖素血症，但这些反应会在治疗停止后恢复正常[24]。Tao等[25]的研究发现，在27例rhGH治疗的患儿中，只有2例发生了注射部位液体潴留和疼痛，其他均无不良反应。但研究发现，很多患儿家属放弃rhGH治疗的主要原因是担心药物副作用或不良反应[26]。

2.3.2 病程 rhGH的治疗是一个漫长的过程，其病程长短影响依从性。治疗时间的延长会对rhGH治疗的依从性产生负面影响，正如先前报道的急性发作的疾病，其病人依从性显著高于慢性病病人的依从性[27]。一项随访研究发现，患儿第1个月rhGH治疗依从性达90.5%，第2个月依从性为87.1%[22]。Koledova等[28]对接受rhGH治疗的矮身材患儿进行为期4年前瞻性研究，也同样证实这一观点。研究发现，患儿注射rhGH的依从性前半年高达97.5%，1年后达93.2%，2年后为92.1%，3年后为91.7%，其依从性随着病程的延长，逐渐降低。原因可能是治疗时间的延长，伴随治疗费用的增加，照护者付出的精力也会随之增加，因此会对依从性产生负面影响。

2.4 医务人员因素 病人与医生之间一种牢固而又信任的关系，对保证病人良好依从性来说至关重要[29]。维持病人良好的依从性不仅仅是病人的责任，医生及内分泌团队也责无旁贷[30]。Rosenfeld等[26]对326例接受治疗的青少年以问卷的形式研究影像其治疗依从性的影响因素，结果发现他们与医生或者是专业保健人员之间有效的沟通可极大地影响其对rhGH治疗的信心和态度，进而影响其治疗依从性。Kerse[18]的研究同样表明，医生与病人之间彼此信任及和谐的医患关系，可明显改善治疗依从性和指标过程中的治疗依从性。医务人员与病人保持长久良好的沟通，可及时了解其依从性现状和影响依从性的相关因素，并及时给予指导和帮助，最终达到提高治疗依从性，保证治疗效果的目的。

3 提高矮身材患儿居家注射rhGH依从性的相关措施

3.1 加强健康教育 强化健康教育对提高矮身材患儿治疗依从性的作用已被研究所证实[31]。医务人员及社区护理人员发现依从性差的患儿时，首先应避免的就是责备，而应该及时了解其影响依从性的因素，并对患儿、照护者及家庭成员进行宣教。内容应包括坚持rhGH治疗的重要性、疾病相关知识及注射方法、并发症、中断治疗的危害等。Smith等[32]的研究发现，188名接受rhGH治疗的患儿中，40%患儿或家属对治疗药物、注射方法和注射剂量认识不足；而高达30%对患儿或家属这些知识完全不了解，从而影响其依从性。医务人员的健康教育可帮助患儿及家属认识到治疗的重要性，增加战胜疾病的信心，最终达到改善患儿依从性的目的[33]。

3.2 更新注射装置 多项研究已证实，电子注射笔在提高rhGH注射依从性中发挥着重要的作用。电子注射笔较传统注射器而言，使用更加方便，注射相关并发症较少，明显减轻患儿疼痛感，从而易于接受[23]。此外，它还具有自动记录注入日志的功能，这些日志可以被下载供患儿家属或者临床医生进行参考，及时了解治疗依从性[34]。

3.3 延续性护理 延续性护理是指在不同医疗服务机构之间转运病人时不出现纰漏，保证能够连续性地照顾病人，在医疗机构与病人之间建立一个持续的联系[35]。延续指的是病人信息、治疗关系及护理服务的持续无间断。其方式多种多样，如家庭访视、电话随访、开设专家门诊、成立延续护理中心、建立病人俱乐部、基于网络平台的健康教育等，多项研究表明，延续性护理在提高慢性病病人依从性的过程中发挥着重要作用[36]。rhGH注射是一个漫长而又艰难的过程，护理人员可通过电话随访、家庭探视、网络平台等形式对患儿及家属进行关注，及时了解其治疗情况并在线答疑，现场指导，帮助患儿及家属树立战胜疾病的信心，保证良好的治疗依从性。

4 展望

矮身材患儿治疗效果受到多种因素的影响，其中rhGH治疗依从性是已知的最重要因素。已有的研究表明，国内外矮身材患儿rhGH治疗依从性不容乐观，其依从性受到照护者文化水平、经济状况、注射装置、注射并发症及医患关系等多方面的影响。加强对患儿及家属的健康教育，开展延续性护理措施，保持良好的医患沟通及运用先进的注射装置如电子注射笔等，都可有效提高其依从性。目前国内对这方面的研究甚少，期待今后进行更多患儿rhGH治疗依从性方面的研究，以提高整体依从性。