补肾导浊颗粒治疗慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征的疗效及机制研究*

孙大林 胡青林 金保方** 蔡 滨 邓伟民 马文军

1. 东南大学附属中大医院中西医结合男科（江苏南京 210009）2. 安徽中医药大学附属滁州中西医结合医院泌尿外科（安徽滁州 239000）

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）是中青年男性常见的一种生殖系炎症性疾病，以发病缓慢、病情顽固、反复发作、缠绵难愈为特点，约50%男性在一生中的某个阶段会有前列腺炎的症状，且复发率高达20%~50%，对患者的身心健康均会造成严重影响[1]。美国国立卫生研究院（NIH）将CP 分为4 型，其中III 型前列腺炎又称为慢性前列腺炎/ 慢性盆腔疼痛综合征（chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndromes, CP/CPPS），约占CP90%以上。CP/CPPS 临床表现主要有：长期、反复的盆腔周围疼痛不适和排尿异常，可伴有心因性性功能障碍和其它精神心理疾病。虽然关于CP/CPPS 的疗法众多，但由于其具体机制仍不清楚，缺乏特异性的治疗方案，总体疗效欠佳。

中医学以前列腺为 “奇恒之腑” 为理论基础，以 “补肾导浊” 为基础治法，在治疗CP/CPPS 方面具有独特的优势和疗效[2]。但是，其具体的作用机制仍不清楚，限制了临床推广应用。本研究旨在探索补肾导浊颗粒治疗CP/CPPS 的机制，现报告如下。

资料与方法

一、病例选择

2018 年5 月~2020 年12 月，根据入选标准，共收集确诊CP/CPPS 患者160 例，按随机数字表法分为对照组和中药组各80 例。两组的一般资料和初始资料相比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

二、诊断标准[3]

1. 主要临床表现：尿频、尿急、尿不尽、排尿无力，反复盆腔区域疼痛或不适，持续时间在3 个月以上；2. 前列腺液常规显示白细胞计数升高（WBC＞10 个/HP）或在正常范围，卵磷脂小体减少或消失；3. EPS 细菌培养阴性。

三、入选标准

1. 符合诊断标准；2. 近2 周内未服用治疗前列腺炎或其他影响排尿的药物；3. 签署知情同意书。

四、排除标准

1. 泌尿道器质性病变如神经源性膀胱、尿道狭窄、前列腺癌、泌尿系感染、结核、结石等疾病；2. 附睾炎、精索静脉曲张、腰椎间盘突出等疾病；3. 严重的精神心理疾病、过敏性疾病以及肝肾功不全疾病。

五、脱落标准

1. 治疗期间发生严重不良反应，不宜继续进行试验者；2. 依从性差，未按照规定用药，无法判断疗效者；3. 研究中自行退出，或中途失访者。

六、治疗方案

对照组采用盐酸坦索罗辛缓释胶囊（安斯泰来制药有限公司，国药准字H20000681），0.2 mg/ 次，每天1次，口服。

中药组采用补肾导浊颗粒（颗粒剂，江阴天江药业有限公司）：菟丝子10 g，萆薢10 g，五味子10 g，车前子10 g，益智仁10 g，乌药10 g，石菖蒲3 g，煅牡蛎20 g，马鞭草20 g，制水蛭10 g，王不留行20 g，水冲服，每次200 ml，每日2 次，口服。治疗疗程为4 周。

七、观察指标

1. 慢性前列腺炎症状评分（CPSI），并计算疾病疗效；2. 前列腺液中细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-10）：采用双抗体夹心ELISA 法检测，试剂盒源自江苏凯基生物技术股份有限公司；3. 血液流变学[全血高切黏度（HBV）、全血中切黏度（MBV）、全血低切黏度（LBV）]：采用自动血液流变快测仪检测；4. 血清性激素（T、E2、LH、FSH）： 采用全自动化学发光免疫生化分析仪进行检测，试剂盒采用其配套试剂盒。

八、疗效标准

1. 临床治愈：CPSI 降低95%以上，EPS-WBC 计数正常；2. 显效：CPSI 降低60%~95%，EPS-WBC 计数正常；3. 有效：CPSI 降低30%~60%，EPS-WBC 计数正常；4. 无效：CPSI 降低不足30%，EPS-WBC 异常。

九、统计学方法

数据使用SPSS 19.0 统计软件处理，用均数±标准差（x±s）的格式表示。组内治疗前后的比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t 检验，计数资料用χ2检验。

结 果

一、两组一般情况

160 例入选患者资料完整。对照组中有2 例因体位性低血压，自愿退出试验，3 例不规范用药被剔除；中药组中2 例不规律用药被剔除，1 例出现腹泻退出试验。对照组75 例合格病例，平均年龄（35.67±4.52）岁，平均病程（20.53±6.86）月；中药组合格病例77 例，平均年龄（34.97±4.47）岁，平均病程（21.32±7.19）月。两组的基础资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗前两组的CPSI 评分，包括排尿、疼痛、生活质量3 个子项目评分差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

二、两组的CPSI 评分与疗效比较

治疗4 周后，对照组的排尿评分和生活质量评分较治疗前显著改善（P＜0.05），中药组在排尿评分、疼痛评分、生活质量评分较治疗前均有显著改善（P＜0.05），且改善程度均优于对照组，见表1。两组患者在治疗4周后，中药组的治愈率、显效率及总有效率方面均显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

表1 两组治疗前后CPSI 评分比较（x±s）

表2 两组治疗前后临床疗效比较n（%）

三、两组的细胞因子比较

治疗4 周后，两组患者前列腺液中的细胞因子TNF-α、IL-1β 与治疗前比较显著下降（P＜0.05），IL-10与治疗前比较显著增高（P＜0.05）； 且中药组治疗后的TNF-α、IL-1β、IL-10 改善程度均优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后细胞因子比较（x±s）

四、两组的血液流变学比较

治疗4 周后，中药组患者治疗后的血液流变学指标HBV、MBV 和LBV 与治疗前比较显著降低（P＜0.05）；且与对照组治疗后比较也有显著差异（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后血液流变学比较（x±s）

五、两组的性激素水平比较

治疗4 周后，中药组患者血液性激素T、LH 显著提高（P＜0.05），E2显著降低（P＜0.05）；且与对照组治疗后比较也有显著差异（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后性激素比较（x±s）

讨 论

目前关于CP/CPPS 的病因方面研究，多集中在免疫异常、神经内分泌异常、微循环障碍、尿液返流、盆底神经肌肉紧张以及下尿路上皮功能障碍等方面[4]。但由于无法确定就诊个体的病因及发病机制，临床上多以综合治疗手段最为常见，导致其方案难以统一，效果层次不齐[5]。

慢性前列腺炎属于中医 “精浊” 的范畴，总的病机为肾气亏虚，湿热下注，精室被扰，肾失封藏。肾虚是本，湿热为标，久病入络，络脉瘀滞，是慢性过程的病理状态[6]。大样本的流行病学调查表明[7]，肾虚湿热夹瘀复合证型在慢性前列腺炎患者中出现频率较高。因此，补肾导浊是其最主要的治疗方案，临床应用较为广泛。

补肾导浊颗粒是根据著名中医男科学家徐福松教授的验方- 萆菟汤加味而成。萆菟汤由菟丝子、萆薢；五味子、车前子；益智仁，乌药；煅牡蛎、石菖蒲等药对组成。其中菟丝子补肾益精，配萆薢利湿去浊；五味子收敛固涩，补肾宁心，合车前子利尿通淋，渗湿止泻；益智仁温补脾肾，固精缩尿，同乌药行气止痛，温肾散寒；煅牡蛎重镇收涩，石菖蒲开窍化湿。一补一泻，一收一利，正契合前列腺的即脏亦腑，宜补泻同施的属性[8]。临床使用萆菟汤治疗CP，疗效显著[9,10]。金保方教授根据CP/CPPS 患者前列腺组织内炎性反应和腺管阻塞的病理特点，在萆菟汤中加入清热利湿、活血化瘀的马鞭草、制水蛭和王不留行组合，进而组成补肾导浊颗粒。药理学研究表明[11]，活血化瘀中药能改善血液流变性，降低血浆黏度，增加血液循环，改善CP 患者血液高黏状态。前期临床研究证实[12,13]，补肾导浊颗粒可以显著改善CP/CPPS 患者的排尿不适、疼痛症状和生活质量，且在停药4 周后的疗效依然显著，体现除了中药整体调整，疗效稳定的优点。但其具体作用机制仍不明确。

根据补肾导浊颗粒的药物组成，主要分为三类，包括补肾类：菟丝子、五味子、益智仁，煅牡蛎助肾封藏；清热利湿类：萆薢、车前子、石菖蒲、马鞭草；活血行气类：制水蛭、王不留行、乌药。大量的药理学研究表明[14]，补肾中药可以通过多条途径影响性腺轴，调控机体内分泌。通过分析国家级名医群体辨治慢性前列腺炎的方药规律，清热利湿类药物使用比例最高[15]，而细胞炎症因子网络失调是其主要内在病机[16]。而近年来，活血化瘀行气类药物的药理学研究较为充分，具有改善血液流变学和微循环，抗血栓和抗血小板的作用已基本达成共识[17,18]。因此，基于中药复方的多途径和多靶点的作用特点，初步推断补肾导浊颗粒可能是通过调控细胞因子、血液流变学和性激素来发挥作用。

虽然目前关于CP/CPPS 的发病机制尚未完全明确，但细胞因子参与免疫调节，介导炎症反应，是疾病发生发展最基本的病理表现[19]。根据细胞因子在炎症反应的作用，分为促炎性和抗炎性细胞因子。促炎性细胞因子是启动炎症反应的关键因子，主要包括TNF-α、INF-γ、IL-1β 等；抗炎性细胞因子能够抑制促炎性细胞因子的活性，主要包括IL-10、IL-6、1L-11 等。前列腺在受到病原体或者其它抗原的刺激时，局部或全身巨噬细胞被激活，吞噬抗原后分泌大量的巨噬细胞源性细胞因子，如TNF-α、IL-1β 等，使免疫反应进一步扩大，发展为前列腺炎。作为机体免疫网络的反馈调节因子，IL-10 可以抑制T 细胞的增殖和单核巨噬细胞分泌多种炎症因子和介质，包括TNF-α、IL-1β 等，进而限制炎症的进一步发展。本研究结果表明，中药组使用补肾导浊颗粒治疗后，前列腺液中TNF-α、IL-1β 显著下降，IL-10 显著升高，说明其能通过调节细胞免疫功能，来治疗CP/CPPS。

CP/CPPS 患者在局部疼痛不适感觉的反复刺激下，会导致全身和局部儿茶酚胺合成增加，肾上腺素能纤维活性增强，刺激血小板粘附聚集，导致全血压积显著增加，红细胞变形能力降低，血液粘稠度增加，引发血液流速降低[20]。HBV、MBV 和LBV 是反映血液流变学的重要指标，其中，HBV、MBV 主要反映红细胞变形程度，与红细胞的变形性呈负相关；LBV 反映红细胞聚集程度，与红细胞的聚集程度呈正相关。本研究结果发现，补肾导浊颗粒治疗后HBV、MBV 和LBV 均有显著改善，说明中药可以通过调整全身的血液循环状态来改善CP/CPPS 局部病变。

前列腺不仅是雄激素依赖性器官，还受多种激素调控。有多项研究报道CP/CPPS 患者体内睾酮下降，E2升高，这可能是由于性激素分泌失衡，减弱雄激素的生物效应，继而影响前列腺腺体的分泌活动，造成前列腺组织淤血、炎症，最终导致CP/CPPS[21]。本研究表明，补肾导浊颗粒可以通过调控性腺轴，促进LH 和T 的生成，同时抑制E2的水平，进而纠正CP/CPPS 的内分泌失衡状态，改善疼痛和排尿症状。

综上所述，中药复方补肾导浊颗粒治疗CP/CPPS疗效确切，其机制可能是通过调控全身性激素和血液流变学，改善局部前列腺的免疫炎症反应，进而发挥治疗作用。由于临床研究所限，其更深入的作用机制还有待于动物和细胞实验来探索。