药源性肾损害不良反应/事件报告分析

郭 蓉，李 俊，陈 璐，马骁龙，赵 辉，史文慧

药源性肾损害(drug induced kidney injury，DIKI)是指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理使用而出现的毒性反应，是由包括中草药在内的不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理类型的一组疾病[1]。DIKI临床多见，易被忽视。本文通过对临床上报的药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)报表，进行回顾性分析，探讨DIKI发生情况及特点，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料选取 回顾性分析2006-2020年我院收到的1501例ADR报表，以“肾”“肌酐”“尿素氮”“间质性肾炎”“尿”等为关键词进行检索，纳入的标准由专业ADR评价人员进行评价分析，最终确诊为DIKI的报表共250例，构成比为16.67%。

2 结 果

2.1 一般情况 250例DIKI中，男97例(38.80%)，女153例(61.20%)，男女比例1∶1.59，年龄13～88岁，平均(56.79±17.87)岁， 40岁以上的中老年患者共210例(84.00%)，见表1。

表1 药源性肾损害患者250例的年龄及性别分布

2.2 DIKI发生时间 用药后发生DIKI时间最短为8 h，最长的为30年，服药时间各年龄段不等，多为隐匿慢性间质性肾损害患者。超过3个月以上的共165例，占66.00%，发生在用药后第1～5年的有69例，占27.60%，具体见表2。

表2 药源性肾损害250例患者发生时间构成比

2.3 ADR转归及关联性评价 250例中，关联评价：“很可能”38例(15.20%)，“可能”212例(84.80%)。评定为“严重”的230例(92.00%)，“新的严重”和“一般”的各10例(4.00%)。转归情况：治愈69例(27.60%)，好转19例(7.60%)，有后遗症162例(64.80%)。

2.4 涉及药物类别及品种分布 250例中，涉及药物类别17类、69 种，口服给药225例占90.00%，注射给药25例占10.00%。排序前5位涉及的药物类别为：中药制剂156例(62.40%)、解热镇痛药28例(11.20%)、抗菌药物27例(10.80%)，降压药10例(4.00%)，抗病毒药9例(3.60%)。250例中联合用药32例(12.80%)，其中31例合并肾毒性药物。见表3。

表3 药源性肾损害250例患者涉及药物类别及品种分布

3 讨 论

3.1 患者的基本情况 本研究中250 例DIKI占医院总上报ADR的16.67%，女性高于男性(1.59∶1)，由于解剖和生理上的区别，女性较男性更易受药物影响[3]。其中大于40岁的中老年患者共210例，占84.00%，服用后引起DIKI超过3个月的共165例，占66.00%，收治的DIKI中219例(87.60%)为社区获得性慢性肾损害。与文献[4]报道结果不一致，这可能与我中心收治的患者以肾病为主，病情发展隐匿，多有明显症状就诊后才被发现，另外与患者年龄较大有关。

3.2 DIKI涉及的主要药物 250例DIKI患者涉及药物排名第1位是中药制剂，共156例，占62.4%，主要为冠心苏合丸和龙胆泻肝丸，其均含有马兜铃科植物青木香和关木通，长期或短期服用可引起马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy，AAN)[5，6]。本研究结果发现，多数患者90年代中后期开始服用冠心苏合丸和龙胆泻肝丸，国家药监局2003年取消关木通药用标准，将处方中关木通换为木通，2004年取消青木香药用标准，将青木香替换为土木香，含有青木香、关木通制剂引起的肾损害才得到有效制止。文献[7]通过对急性AAN患者随访1～7年，50% 患者进入终末期肾病需要透析治疗，另外50% 的患者进入慢性肾脏病4期，持续性损伤发展为终末期肾病，尚无有效治疗药物。患者对中药制剂的认知有一定偏差，多为自我用药，服药较随意，规律性较差，认为“中药无毒”，无毒副作用[8]。本研究中有19例患者因“身体不适、祛肝火、眼干”服用龙胆泻肝丸，44例因“心前区不适、心慌、心悸、胸闷、不明原因”服用冠心苏合丸。AAN发病较隐匿，发现DIKI时已发展为不可逆的慢性肾功能损害，提示服用中药制剂应辩证施治，不可盲目擅自用药。

排名2、3名的分别是解热镇痛抗炎药、抗菌药物。解热镇痛抗炎药抑制前列环素和前列腺素E2的产生，使肾脏血管阻力增加，肾小球滤过率下降[9]，可引起缺血性肾损伤及伴小管间质性肾炎和不同程度的肾功能损害,肾乳头坏死等[10]。本调查发现，有部分患者自行加大解热镇痛抗炎药的剂量、每日多次服用。抗菌药物引起的DIKI多为医院获得性，一般潜伏时间短，多为急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)，集中的品种在氨基糖苷类、大环内酯类、头孢菌素类、喹诺酮类，联合应用抗菌药物引起DIKI的风险明显增大。抗菌药物所致肾损伤大多可逆，停药后症状可消失[2]。

3.3 DIKI 的实验室检查及临床表现 本研究结果发现，用药超过3个月以上的DIKI患者均诊断为慢性间质性肾炎，多表现为低比重尿、蛋白尿、潜血， SCr、BUN明显升高、Hb减低，临床表现均不典型，病情呈隐匿性进展。患者入院时多表现疲乏无力、面色苍白、纳差、夜尿增多但水肿不明显，均伴有贫血，贫血程度与肾功能减退程度不平行[5，6]；用药后1～14 d的DIKI主要是抗菌药、抗病毒药、上呼吸道感染药等，多为医院获得性AKI，会延长患者住院时间，临床表现以急性肾损伤为主，主要表现为血尿、管型尿、尿量变化等多种表现。

3.4 DIKI的治疗 一旦确诊DIKI，应立即停用相关药物，给予低盐、低脂、低优质蛋白饮食控制，治疗过程中采取无潜在肾损害的药物，予尿毒清、药用炭、百令胶囊、肾衰宁、肾康注射液、中药汤剂等保肾降氮治疗；予丹参川芎嗪注射液、舒血宁注射液等活血化瘀治疗；纠正贫血予叶酸、铁剂、促红细胞生成素等治疗[5，6]；若为急性肾小管坏死，应及早纠正水、电解质紊乱、酸碱失衡；若为急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis，AIN)，积极肾活检有助于AIN的诊断和指导治疗。给予糖皮质激素可明显改善预后[11]；达到尿毒症期的患者行血液透析治疗。本研究250例DIKI中有后遗症者为162例，占64.80%，提示社区获得性慢性间质性肾炎预后不佳。

肾脏是药物毒性的重要靶器官之一，药物性肾损伤占肾损伤的19%～33%[12]。肾脏疾病中，机体遭受致病因素侵害，肾脏细胞损伤发生病变[13]。肾脏的重量在40～80岁之间减少10%～20%，肾血流量40岁以后每年递减1.5%～1.9%，50～90岁患者的肾小球滤过率可下降50%[14]，即使常规剂量也可能导致体内蓄积。由于肾脏有较大的储备能力，肾损害不易及早发现。DIKI的调查分析有利于临床早期发现相关高危因素，采取及时有针对性措施进行早期预防，可控制其发展。临床应用中应避免联合使用肾毒性药物，减少肾损害风险。遇到肾功能异常患者，尤其中老年人，应详细询问用药史，排除DIKI的可能，以免延误。对于正在接受可能造成肾损害药物治疗的患者，应进行用药监测，密切观察患者肾功能变化，发生DIKI应及时干预治疗，纠正危险因素，以防进一步加重造成不可逆性肾损伤。