CO2点阵激光联合放射治疗应用于瘢痕疙瘩的疗效与安全性

马倩玉 林翔 陈宗安 谢春晖 王文波 夏玲玲 赵琼 高振 武晓莉

瘢痕疙瘩是一种良性皮肤纤维增生性疾病，表现为粉红色至紫红色不等的隆起于皮肤表面的肿块，有时伴有疼痛及瘙痒等主观症状，一般不具有自限性，并可逐渐侵犯周围正常皮肤[1]。瘢痕疙瘩的存在不仅影响美观，严重时还可能影响局部功能，发生在青少年时甚至可能对生长发育造成影响，同时不利于患者的心理健康[2]。常用的治疗方法包括糖皮质激素及5-FU局部注射、激光治疗、手术治疗、放射治疗、外用硅胶制剂及压迫治疗等[3]，但瘢痕疙瘩的高复发率始终是临床治疗的难点。

激光治疗是近年来研究较多的方法之一，早在1984年便已用于瘢痕疙瘩的治疗[4]。目前临床用于瘢痕治疗的激光可根据治疗原理分为非剥脱性激光及剥脱性激光。其中，脉冲染料激光(Pulsed dye laser，PDL)等非剥脱性激光能够改善疼痛瘙痒等主观症状，对瘢痕疙瘩外观改善也能起到一定的作用，然而在减小瘢痕疙瘩体积及厚度等方面收效甚微[5]。CO2点阵激光等剥脱性激光能够对皮肤产生微小热损伤带，以促进成纤维细胞增殖以及胶原重塑，从而达到改善皮肤外观的作用[6]。然而，由于高复发风险的存在，单独采用剥脱性激光治疗瘢痕疙瘩的失败率可高达100%，因此在临床应用中具有较大的限制[7]。

放射治疗主要包括浅层X射线、电子线及短距离放射。放射治疗作为一种能够有效降低瘢痕疙瘩复发率的辅助治疗方法，单独用于瘢痕疙瘩治疗往往无法取得令人满意的疗效，目前主要与手术治疗相结合，用于降低术后复发风险[8]。单纯手术切除时瘢痕疙瘩的复发率可高达45%～100%，结合术后放疗可使其复发率降低至20%[9-10]。

综合治疗是目前临床治疗瘢痕疙瘩的首选策略，但现有的疗法或多或少地存在不足之处。为使瘢痕疙瘩取得更好的疗效并有效降低复发风险，我们尝试以CO2点阵激光联合放射治疗(Laser combined with radiotherapy，LCR)的方法应用于瘢痕疙瘩，探究其有效性及安全性，为临床治疗瘢痕疙瘩提供新的选择及理论依据。

1 资料与方法

1.1 患者资料

本研究采用回顾性研究及自身前后对照的方法，共分析60例(77处)接受LCR治疗的患者。其中，男性25例，女性35例，平均年龄(32±10.34)岁。瘢痕部位：头面部19处、颈部1处、前胸部30处、肩背部11处、腹部1处、会阴及臀部5处、上肢8处、下肢2处；病因：烧烫伤3例、外科手术4例、创伤6例、痤疮36例、皮肤感染2例、其他9例。

入组患者标准：①患者年龄≥18周岁；②由至少3名临床医师诊断为瘢痕疙瘩；③瘢痕疙瘩边缘较平缓，且厚度<0.5 cm；④Fitzpatrick皮肤类型为Ⅲ或Ⅳ型。排除标准：①瘢痕疙瘩边缘隆起明显呈菜花状的患者；②在过去1年内曾接受过药物注射、激光或手术等其他侵入性治疗的患者；③备孕、妊娠及哺乳期患者；④瘢痕疙瘩靠近甲状腺、乳腺及性腺等处的患者；⑤患有严重的皮肤疾病或者全身系统性疾病的患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 激光治疗

LCR治疗中仅行激光治疗1次，治疗前常规清洁局部皮肤并给予表面麻醉。激光治疗设备采用尖峰CO2超脉冲激光(以色列飞顿医疗激光公司)，选用Litescan治疗手具，能量范围360～1 008 mJ/pixel，依据瘢痕厚度决定。激光治疗完成后用冰袋对治疗区域进行局部冷敷30 min，治疗后外用新越然创伤修复凝胶(长春新悦然科技有限公司)，每日3～4次，至放射治疗完成后5 d。嘱患者激光及放射治疗期间治疗部位保持干燥，并严格防晒。

1.2.2 放射治疗

LCR治疗中共进行放射治疗2次。首次放疗于激光治疗后24 h内进行，第二次放疗于激光治疗后第7天进行，均采用6 MeV电子线，放射剂量均为900 cGy。

1.3 评估方法及观察指标

1.3.1 瘢痕评分

本研究的主要观察指标为患者与观察者双向瘢痕评估量表(Patient and observer scar assessment scale，POSAS)，该量表由患者量表及观察者量表两部分组成，包含11个评价项目，每项评分为1～10分，其中1分代表正常皮肤，10分代表最严重的情况[11]。患者量表包括疼痛、瘙痒、颜色、硬度、厚度及形状，由患者进行填写；观察者量表包括血管化、着色情况、厚度、张力及弹性，由不参与治疗过程的临床医师根据患者照片进行填写。该量表在患者治疗前、治疗后6个月及12个月时分别填写并拍摄瘢痕照片。

1.3.2 患者及瘢痕相关情况

采用线上问卷方式采集患者一般信息，并统计瘢痕发病原因、部位、病程、数量、厚度、大小等瘢痕相关信息。

1.3.3 不良反应

记录治疗及随访期间所有发生的不良反应，采用线上问卷方式进行统计，包括短期毛发脱落、伤口愈合不良、皮炎、神经炎、色素沉着、色素脱失以及患者全身的肿瘤发生情况。

1.3.4 复发情况

在治疗后6个月及12个月时分别统计复发人数及具体复发情况，采用线上问卷方式进行统计。本次研究中将复发情况分为未复发、局部复发和完全复发。未复发即瘢痕疙瘩治疗后外观平软，不再生长，无痛痒症状；局部复发为瘢痕疙瘩复发区域不超过原始病灶的50%，厚度及大小较治疗前改善，可伴有痛痒症状；完全复发是瘢痕疙瘩复发区域与原始病灶相同，较治疗前无明显改善，甚至较前扩大，可伴有痛痒症状。

1.3.5 患者满意度

末次随访时采用线上问卷评分形式评估患者满意程度，将满意度分为1～5分，5分为非常满意，4分是比较满意，3分一般满意，2分较不满意，1分很不满意，由患者进行评分。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 患者及观察者双向评估量表

如表1和图1所示，本组患者治疗后12个月时的POSAS总分、患者总分及观察者总分均显著低于治疗前(P<0.000 1)。患者评分中，疼痛、瘙痒、颜色、硬度、厚度及形状各项指标均较治疗前显著降低(P<0.000 1)。观察者评分中，血管化、着色程度、厚度、张力及弹性各项指标也较治疗前显著降低(P<0.000 1)。

表1 患者治疗前及治疗后12个月POSAS评分比较Table 1 Comparison of POSAS scores between patients before treatment and 12 months after treatment

图1 治疗前(T0)、治疗后6个月(6M)以及治疗后12个月(12M)随访时的POSAS总分变化情况Fig. 1 Changes in POSAS scores before treatment (T0), 6 months after treatment (6M), and 12 months after treatment (12M) at follow-up

2.2 不良反应发生情况

本组中，14例(23.33%)在治疗后出现短暂的皮炎，均自行缓解。6例(10%)在治疗后出现短期毛发脱落，后逐渐自行恢复。4例(6.67%)在治疗后出现伤口愈合不良，经多次换药后改善。2例(3.33%)出现短暂的神经炎表现，后逐渐自行缓解。23例(38.33%)在随访期间出现不同程度的色素沉着，多数患者可自行改善，无须特殊处理；少数色素沉着严重的患者采用氨甲环酸口服及Nd∶YAG激光治疗，治疗后均得到明显改善。10例(16.67%)在随访期间出现轻度色素脱失，均能为患者所接受。所有患者在治疗与随访期间未发现有恶性肿瘤。

2.3 复发情况

本组中，4例患者在治疗后6个月时出现局部复发(复发率6.7%)。3例在治疗后12个月时出现局部复发，1名患者出现完全复发，治疗后12个月的总复发率为13.3%。复发患者根据其具体情况，分别采取糖皮质激素局部注射、CO2点阵激光联合糖皮质激素导入或LCR治疗。

2.4 患者满意度

治疗后12个月时，22例(36.7%)对治疗结果非常满意，24例(40.0%)比较满意，12例(20.0%)一般满意，2例(3.3%)不满意，总体满意度为96.7%。

3 讨论

瘢痕疙瘩具有高复发风险，目前尚无单一疗法可以根治瘢痕疙瘩，综合治疗是目前临床首选的治疗策略。但是，现有的综合治疗方法往往较为繁琐，治疗周期较长，治疗费用也较高，且不一定能取得令人满意的治疗效果。

激光治疗瘢痕疙瘩近年来发展迅速。非剥脱性激光疗效有限，而剥脱性激光单独应用时往往会导致极高的复发率。据报道，非剥脱性激光治疗后6个月的复发率可达35.3%，而CO2激光等剥脱性激光治疗2周后即可出现局部复发[12]。

现有的预防瘢痕疙瘩复发的措施中，放射治疗是疗效最为确切的方法之一。然而由于瘢痕内成纤维细胞生长速率较低，对放疗的反应较差，单独用于治疗瘢痕疙瘩时疗效欠佳，目前多与手术治疗相结合[13-16]。研究显示，单独采用放射治疗时的有效率为10%～94%，但复发率为50%～100%，存在较大的个体差异[17]。对于难以手术切除的瘢痕疙瘩，放射治疗单一疗法可能有助于改善疼痛、瘙痒等主观症状[18]。此外，单一放疗治疗瘢痕疙瘩往往需要多次治疗，且可能遗留较为明显的色素改变，影响患者外观。

由此可见，剥脱性激光治疗和放射治疗均具有其独特的优势，但同时也都存在明显的不足，因此为取长补短，发挥最佳疗效的同时可减少复发风险，我们将两者结合，提出了瘢痕疙瘩的LCR治疗方法。首先，剥脱性激光能够通过局灶性光热作用造成微小热损伤带，诱导局部组织再生和重塑，从而达到改善瘢痕外观和质地的作用[19]。剥脱性激光局部作用于瘢痕组织后，组织的微小创伤使得局部对放射线的敏感度得以提升，能更好地发挥放疗的抑制复发作用[20]。与传统的手术联合放疗相比，LCR对局部皮肤的张力不产生影响，而切口张力是导致瘢痕疙瘩复发的重要因素之一，因此LCR治疗相较于手术联合放疗，其低复发率的优势是十分显著的。研究表明，术后放疗的复发率可达22%±4%，而LCR的复发率仅为13.3%[21-23]。此外，对于全身多发性瘢痕疙瘩、具有手术禁忌证或不愿接受手术治疗的患者，LCR够提供了一种新的治疗选择。LCR治疗操作简便、高效、护理便捷、创伤小、费用低、疗效好、复发率低且安全性高，更易为患者所接受。

LCR另一个明显的优势体现在对多发性瘢痕疙瘩的治疗中。目前，糖皮质激素局部注射是多发性瘢痕疙瘩的一线疗法，早在20世纪60年代便已用于瘢痕疙瘩的治疗[24-25]。单纯糖皮质激素病灶内注射的有效率为50%～100%，复发率为9%～50%[26-27]。但是，长期应用糖皮质激素的副作用也不容忽视，主要包括疼痛、溃疡、表皮萎缩、色素改变以及毛细血管扩张等[28]，且可能引发痤疮而导致更多瘢痕疙瘩的形成，并对青少年及儿童的生长发育产生不良影响。糖皮质激素长期应用还可能导致月经不调、糖尿病、高血压、抑郁症甚至恶性肿瘤的发生，其安全性是临床需要面对的重要问题[29]。除病灶内注射外，还可采用剥脱性点阵激光联合糖皮质激素导入的方法治疗，能够取得更好的疗效且显著改善注射疼痛的问题，但仍需要多次的治疗，长期应用糖皮质激素的副作用仍难以避免[30]。除安全性因素外，高复发率也是导致治疗失败的重要原因。LCR具有复发率低且安全性高的特点，在为期12个月的随访周期内，本组患者均未发生严重的不良反应，且外观改善效果显著，患者对于治疗结果的满意程度总体较高。

本研究发现，LCR最常见的不良反应为局部短期色素沉着(38.33%)、短期的皮炎(23.33%)以及局部色素脱失(16.67%)，多数患者的局部不良反应随时间推移均获得了不同程度的改善，对于不良反应程度较严重的患者可采取外用药物或者激光治疗等手段进行主动干预，均取得了良好的疗效。

本项研究初步证实了LCR治疗瘢痕疙瘩的有效性与安全性，但样本量较小，客观评价指标不足。今后我们将采用更为完善的随机对照试验，并比较不同能量激光的疗效，以确定最佳的治疗方案；对于本组患者我们还将继续跟踪随访，以评估该方法长期的有效性及安全性。

LCR作为一种新的瘢痕疙瘩综合治疗方法，具有高效、安全、便捷的特点，能够在获得良好的临床疗效的同时显著降低复发率，且无严重不良反应发生，值得在临床推广。