从中日企业汉方专利对比看中药产业发展

文 巍 陈 攀 石欢欢

（1.重庆弘旭专利代理有限责任公司 重庆 401120；2.重庆希尔安药业有限公司 重庆 401120）

日本津村株式会社是全世界最大的汉方制药企业，核心业务是制造和销售医疗用汉方制剂，2020年其销售额约为1 232.48亿日元（72亿人民币），其使用的中药材达119种，其中80%以上来自于中国进口[1]。

2018年，中国平安与日本龙头药企津村共同设立“平安津村有限公司”，维持原材料进口优势以及进入中国市场。

本文将对比津村与其他中国企业在华的专利数量、类别和质量，为国内中药企业在专利布局上提供一些思路。

一、津村在华医疗方面专利的归纳

津村在华医疗专利主要包括医疗用汉方制剂及与浴用剂为主的家庭用品两部分。其中医疗用汉方制剂主要包括以下5个方面：中药材的种植栽培、中药材提取及合成化合物、成分的测定评价方法、中药制剂、中药材的保存。而这也是与津村的研发方针相符。

（一）中药材的种植栽培

CN103153039A公开了一种人参的栽培方法，通过利用包含自由砂、砾石和小石组成的一种以上颗粒的栽培床，并且使人参苗的根围至少一部分与非循环的流水经常接触来栽培人参，可以防止人参特有的连作障碍，而且可以减少栽培所花费的工夫、缩短栽培期间。CN106413380A记载如何解决人参栽培上所存在的病虫害多、连作障碍、遮阳除草耗费精力从而导致难以增产的问题，通过室内栽培技术的改进实现效率良好地栽培人参，最终实现了增产。CN101080989A通过对猪苓与植物病原性低的蜜环菌共生，可使该菌在短期内效率良好地增殖。CN105379554A针对猪苓菌与蜜环菌的共生工序进行了潜心研究，大幅度提高共生率，而且可以通过在冬季使其共生而缩短栽培时间。CN104284578A通过在将锯屑作为基材的菌床中添加铵盐，防止茯苓在膨大化时混入锯屑，从而实现在不混入锯屑情况下短时间内效率良好地生产优质茯苓。

可以看到津村主要针对特定中药材在栽培种植中所遇到的实际问题进行研究，从而开发出能够高效培育高品质中药材的方法。

（二）中药材提取及合成化合物

CN1147766A提供了几种治疗感染的化合物，包括乌头块茎提取的乌头生物碱以及姜属药用植物提取的姜醇。CN1088929A提供了狼毒中提取的新化合物－斯特莱拉马克啉A和B。CN107827898A公开了有效率的合成小檗碱型生物碱类的方法。CN103249714A、CN103360430A是基于现有技术以山椒浸膏作为原料通过硅胶及ODS柱色谱法来离析、纯化山椒醇类、山椒素类，收率和E/Z选择性均低，实用性低得缺陷，分别提供了制造山椒素类、山椒醇类的新方法。CN110092786A提供了有效制造吴茱萸碱的方法。CN108239127A提供能够简便且高收率地制造高纯度的甘草酸或半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。

可以看到，津村以黄连、乌头、狼毒等这些已知中药材为出发点，寻找和研究其中具有药理作用的单体（化合物），并继续研发除了直接从药材中提取分离的方法外，更加高效合成这些药理活性成分、适于工业化的方法，最终将这些活性成分用于新药物开发、以及回归到对生药、中药处方的品质管理上，形成良性循环。

（三）测定评价方法

CN103237899A利用大建中汤对产生血清素的细胞具有促进血清素释放的作用，通过测定释放的血清素的量，能够测定大建中汤的药理活性值。CN101402999A利用桃属植物的叶绿体核糖体基因rp116的内含子区域存在种特异的多型性鉴别桃属植物的种，明确地区别杏仁、桃仁基原植物与其近缘种，解决杏仁和桃仁的汉方制剂存在质量的安全性问题。CN1965233A使用3D-HPLC的指纹图谱数据并进行数理解析，由此能够用马氏距离这一个数值对应当评价的多成分药剂的品质、安全性、功效等进行评价。CN101772579A利用在钩藤属植物的核糖体DNA的ITS区域碱基序列上存在种特异的多态鉴别钩藤属植物的种，提供高精度判别钩藤属植物的种的方法，解决作为钓藤钩的中药制剂，其品质稳定性的问题。CN101765771A利用微波照射促进农药分解生成二硫化碳，以二硫化碳换算残留值对农药残留值进行定量，能够极大地简化至今为止繁杂的二硫代氨基甲酸盐类农药的分析。进行间接加热，从而促进农药分解，同时使分解生成的二硫化碳在有机溶剂中提取分配，用气相色谱等对其进行测定，由此CN105324490A通过添加甲基丙烯酸酯系合成吸附剂，有效地降低被测试样中的抗菌性物质的影响、可高精度地检测对象微生物。CN101522888A通过添加酸（活）性白土特别进一步添加活性炭，能够吸附并减少抗菌性物质，减弱抗菌性，从而在中药制剂、生药等具有抗菌作用的食品药物的微生物限度检查法中准确增殖目的菌，实现准确的微生物检测。CN102066930A、CN101945663A、CN101981443A、CN101688233A均是关于抑肝散的生物测定方法，分别利用抑肝散具有与谷氨酸受体的结合活性、与5HT1A受体的结合活性，抑制谷氨酸所导致的神经系统培养细胞死亡的活性、以及改善星形胶质细胞因硫胺素缺乏导致谷氨酸和中性红摄取降低的活性，从而建立抑肝散，或柴胡、川芎、当归、甘草或者含有这些生药的待测试样的生物测定方法，保证抑肝散的更高品质的、利用试管内试验的生物测定体系。CN111378777A和CN108977559A针对各种生药，设计了能够从加工处理后的待测植物中稳定地获取碱基序列信息，能够准确地鉴定加工处理后的候选生药的待测植物是否为基原植物，并鉴别该候选生药为目标生药。

通过以上专利可以看到，津村在建立中药相关测定评价方法方面具有极广的视野和成果，其涵盖了汉药方药效的测定、生药种属的鉴别、农药残留的鉴定和微生物的测定、加工药与其基原植物的鉴定，通过建立科学的评价体系，保证了汉方的成药品质和稳定。

其中，尤其是对于汉方药效的测定是中药的薄弱环节，也是制约中药推广的瓶颈。汉方药是将生药共混而成的药物，其活性成分并非完全确定。另外，其不是利用单一的活性成分而发挥效果是利用多个成分来复合作用，因此，为了保证其品质和药效，需要能够以制剂整体的形式进行评价的测定方法。而目前的测定方法中，有测定个别的成分后对它们进行综合性评价的方法和采用生物材料来评价生理活性的生物测定。而津村通过建立如大建中汤、抑肝散等的药效测定体系，推动汉方疗效评价实现标准化的进程，使汉方能够被更多国家、更多民众所认可。

（四）中药制剂

CN1137238A提出可将琼脂作为口服药剂形式的持续释放药物制剂的添加剂，可以用传统方法生产持续释放的药物制剂。CN1668320A通过在中药提取物粉末中混合纤维素乙醇酸和碳酸氢钠，得到崩解性和溶出度提高的片剂组合物。该技术适用于从普通中药处方煎出液浓缩和干燥而得到的中药提取物粉末，在此基础上，CN101478979A将中药提取物粉末与交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠配合，进一步改善了崩解性和溶出度，并降低碳酸氢钠的配合量。

津村在中药成药方面，通过发现、改善中药的新辅料和辅料配方，来不断改善缓释、崩解、溶出等制剂性能来提高中药制剂的品质和生产质量。

（五）中药材的保存

CN1868272A通过在收纳体内的深部配制温度传感器，检测颞部温度，从而施加充分必要的冷却负荷，解决中药材被装入布袋纸箱等收纳体后，当进行低温杀虫处理时收纳体深处部位的温度难以被检测，因此不得不延长低温时间造成效率低下的问题，以及因结霜产生质量劣化的问题。CN101657113A通过二氧化碳控制减压－加压－复压过程同时调节压力时间和温度来对生药、农产品和食品等获得更高的杀虫率。

在中药材的生产流通中，仓储时所遇到的虫害侵害是最常见、却难以妥善解决的问题，而津村针对此实际问题，在生产实践中也总结、创造出相应的方法和装置予以解决，这方面的专利具有较强的实用价值。

另外，津村还涉及少量装置类专利，如CN113003241A提供一种能够应对各种生药等固体物质并能从收纳容器进行固体物质的顺畅地排出的物质排出装置。

二、我国典型中药企业康美药业简介及专利情况

康美药业股份有限公司（以下简称“康美药业”）成立于1997年，在2017年医药经济报的中国制药百强榜中排名第8位，中药企业第4位。是全国最大的中药饮片销售厂家，其近期推出的互联网+智慧药房在全国各地发展迅猛。

笔者在知识产权大数据检索和分析系统共检索到康美药业242件公开专利（数据截至2021年6月），发明244件，实用新型84件，外观设计128件，其中实用新型均是关于药品生产过程中涉及到的设备装置，如传送装置、切料装置、压榨装置等，外观设计是关于产品的包装盒、包装袋。本文主要讨论发明专利的情况，康美药业的专利主要分为以下几方面：

（一）中药方剂和中药炮制制法

在中药方剂和炮制方面上有16个专利。中药方剂是治法的体现，是根据配伍原则，经过长期的医疗实践，以若干药物配合，经过煎煮等制法炮制而成的药方。中医几千年来，比如《内经》《神龙本草经》《千金要方》等中医巨著都主要以药物配伍和炮制方法作为精华流传于世，而我国中医药人在现代专利制度下申请的专利多是延续了这种方式，绝大多数都以中药方剂，即多种生药之间的配伍所组成的药方，以及对各配伍生药组合的炮制方法作为技术特征来描述中药产品。康美药业的专利七成以上也是采用这种传统方式。

从专利保护的角度考虑，采用方剂和制法的方式来保护某项技术有以下几点缺陷：1.在临床实践中，往往是由医生根据病人病情开出个性化药方，告知病人煎煮方法由病人自行完成。专利法第十一条中规定“发明和实用新型专利权被授予后，除本法另有规定的以外，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品，或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品。”此种情况下，医生、病人被确定为侵权是非常困难的，同时也难以获得较高的经济利益。2.对于成品的中药产品，其原始生药组合、炮制方法，仅从市场上流通的成药来看已不可考，而想要取得药物配伍方式、制备的步骤等侵权证据，难度极大。因此，若常规采用方剂和制法专利想达到保护某项技术的目的并不容易实现，除非可通过标准+专利的方式另辟蹊径。

（二）检测和质量控制

CN102114083A、CN103308624A分别提供了将何首乌、冬虫夏草的指纹图谱与指定物的含量测定相结合，控制药材的质量，有助于标准化种植。CN103499553A提供了近红外光谱鉴别冬虫夏草的方法，可以鉴别出掺假、掺杂和以假乱真的冬虫夏草，从药材源头控制产品品质。CN102961499A提供了利用龙葵总碱、龙葵水溶性多糖、花色素苷含量来对中药龙葵果炮制品的毒性、有效成分等方面的产品品质进行控制。CN105767345A提供了利用玛咖多糖的含量以及小于6000道尔顿的功效玛咖蛋白来对玛咖速溶茶的品质进行控制。CN103099788A通过限定中药饮片中各类型药材的粒度范围来对中药煮散颗粒的有效成分提取率，从而提高药效。CN103566016A通过限定饮片粒度、细菌数、霉菌或酵母菌来对熟地超微粉饮片，以及主成分毛蕊花糖苷溶出率和浸出物得率来控制熟地超微粉饮片的品质。CN103940811A针对目前硫熏在中药材和食品加工的普遍现象，提供了一种快速鉴别硫熏的检测试纸来确定二氧化硫残留含量。CN107941929A提供了样品处理方法结合气相色谱－串联质谱MRM监测模式来检测西洋参、人参中的22种农药组分。CN108072629A提供了一种中药在线检测设备，通过采集中药饮片样品的近红外光谱信息，然后将信息发送给处理器，处理器计算出指标成分含量，有助于在线把控中药饮片的炮制质量。CN103345720A通过将样品的输入参数如：形态学指标、异形片含量、杂质含量、显微鉴别等多样指标与存储的标准品参数进行比对，以鉴定所述中药材饮片的等级。CN109596735A、CN109596736A等一系列中药材不同染色剂的检测方法。CN111575273A提供一种中药贝母DNA提取试剂及提取方法，CN110403967A提供了增加人参皂苷Rg3、Rh2含量的人参加工方法及得到的加工人参和应用。CN112051351A公开了一种黑顺片的薄层色谱鉴别方法，CN110006894A等提供了海风藤和山、石南藤的区分方法。

康美药业并没有止步于传统中医药的经验，而是在不断地探索现代中医药领域如何进行药材的鉴定、产品品质的检测和控制，从生药的鉴定和等级评价、成药的质量控制指标（如有效成分含量、粒径）、农药残留等方面进行了研究并取得了科研成果。而中药产品品质检测和控制是实现产品标准化的关键环节。

（三）剂型

CN105343397A提供了一种槟榔巴布剂，槟榔碱含量高，产品的赋型、粘附性良好，增强了槟榔的驱虫、抗抑郁、与提神等作用。CN101987093A提供了一种凝胶骨架缓释片，能持久、缓慢地释放药物，CN103340841A通过将中药活性成分与辅料、0.1～0.2μm厚度的薄膜复合，减少中药的起效时间，提高中药的生物利用度，改善中药的口感，并减弱中药对胃肠的刺激。

康美药业在开发新剂型方面也展开了研究，比如针对槟榔碱对口腔的损害问题提出了槟榔巴布剂（凝胶膏剂）。康美药业通过将中药或其成分与不同辅料进行配合来开发不同剂型的药物，拓展了使用人群和场景。

（四）管理方法

康美药业的专利中还包括一种类型，是关于中医药管理。如物流管理：CN107909312A关于药品物流签收及用药指导的方法及装置，CN108197858A关于物料调拨方法、设备及计算机可读存储介质，CN107944806A关于物流信息更新方法、装置及计算机可读存储介质等。数据管理：CN104599139A数据溯源交互系统，CN104537087A中药材种植溯源系统数据处理方法及中药材种植溯源系统，CN106650225A基于FP增长算法模型的中药配方数据挖掘方法及系统，CN106570122A药材资源地图的生成方法及装置等。价格管理：CN104809617A中药材价格数据的检测方法及系统，CN104751346A中药材价格指数生成方法和系统等。药方管理：CN107731270A自动审核药方准确性的方法及装置，CN107731271A自动匹配药师的药方分配方法及装置，CN107919161A药方审定的方法等。销售管理：CN107886285A供销管理方法，CN106169027A处方订单处理方法及装置，CN108197686A物品条形码解析方法等。人员管理：CN106169119A员工工作量显示方法及装置等。康美药业将其研究拓展到了产业链的不同环节，尤其是终端，不仅涉及生产环节，还涉及到药品的物流、市场推广、销售、临床实践、人力资源管理等各个环节。

（五）自动化智能化

康美药业将自动化智能化技术引入中药的生产、销售、售后等多个环节。CN110393666A、CN110399001A等提供了一系列自动化中药煎煮方法。CN110356604A提供了智能中药包装方法。CN109754876A提供了多功能智能药箱及其控制系统。CN108470402A、CN109147168A等提供了一系列自动售药机。

三、结束语

2016年12月25日发布的《中医药法》，这是中医药发展史上具有里程碑意义的大事，将产生深远的国内国际影响；《中医药法》第五十条规定“国家加强中医药标准体系建设，根据中医药特点对需要统一的技术要求制定标准并及时修订”[2]。《中医药发展战略规划纲要（2016～2030年）》提出：“完善中医药标准体系……健全完善中药质量标准体系，加强中药质量管理，重点强化中药炮制、中药鉴定、中药制剂、中药配方颗粒以及道地药材的标准制定与质量管理。”可以看到标准化是中医药发展、适应现代化市场环境的关键[3]。

津村意识到标准化的重要性后，在生药种植筛选→饮片加工→汉方制剂生产过程中注重科学化和标准化，并取得了显著的成果。同时，早在上个世纪90年代，津村开始在华专利布局，经过近三十年的发展，其专利遍布于中药材的种植栽培、中药材提取及合成化合物、成分的测定评价方法、中药材的保存、中药制剂等各个方面，而这各个方面都能看到津村致力于中药标准化的技术精髓。而伴随着津村与平安的强强联合，其必将技术优势以更大威力发挥出来，而这不能不说是对我国中药企业的威胁。

另一方面，虽然传统的药物配伍、炮制方法仍占专利申请的主流，但是也在不断拓展视野，将探索领域延伸到新剂型的开发、生药和成药的检测和产品质量控制，甚至还将目光投向津村并未涉及的中医药产业的管理领域，而且涉及到物流、市场、销售、人力、临床实践等管理的方方面面。这让我们感受到我国中药企业所焕发的勃勃生机，以及所累积的能量和潜力去应对挑战，去把握中医药振兴发展正在到来的天时、地利、人和的大好时机。