周围神经人机接口与神经功能康复研究进展

张蒙 张燕迪 李慈 刘洋 张培训

周围神经缺损是临床上严重的神经损伤类型之一，尽管现在已有多种非手术及手术方案用于修复神经缺损、促进神经功能康复，但由于无法有效解决损伤神经的精准对合、快速长入以及远端效应器的失神经萎缩等问题，因此神经的功能恢复是一个具有挑战性的医学难题。针对这些问题，周围神经人机接口受到了越来越多的医师及科研工作者重视，这种接口可以将周围神经的电信号传递到外骨骼等辅助康复装置，通过早期被动活动促进肌肉功能恢复，防止靶器官萎缩，并同时将来自外骨骼的感觉信号反馈传入周围神经，促进因神经错接形成感觉异常的神经重塑，从而促进相应损伤神经功能的康复。随着材料学的更新，人机接口促进患者预后的改善有着重要的发展前景。

一、周围神经解剖结构与损伤治疗

1. 周围神经的结构及损伤类型：周围神经由位于脊髓或脊神经节的神经元胞体，由胞体发出的轴突和与之相连的效应器构成。它包含多种类型的神经纤维。感觉神经纤维以游离端或特殊感受器的形式存在于外周的皮肤、肌肉或深层组织中，主要负责传入机械性或伤害性刺激。运动神经纤维由支配骨骼肌的 α 及 β 神经纤维构成，主要负责传出信号控制靶肌肉运动。自主神经纤维由交感神经节后纤维构成，主要负责平滑肌及腺体的支配。然而大多数周围神经都是混合性的，支配相应投射区域的感觉、运动和腺体分泌。

周围神经由三层支撑鞘包绕，由外向内分别是神经外膜、神经束膜和神经内膜。神经外膜位于最外层，由疏松的结缔组织组成，其上有供应神经营养的血管。神经束膜包绕数根神经纤维形成神经束。神经内膜由胶原纤维、网状纤维和细胞外基质组成，为神经束膜向束内继续分隔神经形成的延续，其内包裹着神经细胞的轴突，兼具保护和营养的作用。

周围神经的正常功能与神经结构的完整性密切相关，因此 Seddon 提出神经损伤的三种类型。分别是：（ 1 ） 神经失用：神经传导功能障碍为暂时性的阻断，神经纤维无明显的解剖和形态上的改变，远端神经纤维不出现退行性改变，神经传导功能于数日至数周内自行恢复；（ 2 ） 轴突断裂：轴突在髓鞘内断裂，神经鞘膜完整，远端神经纤维发生退行性改变，但经过一段时间神经再生，神经功能可自行恢复；（ 3 ） 神经断裂：神经纤维或神经干完全断裂或为瘢痕组织分隔，需通过手术缝接神经，缝合神经后可部分恢复功能或功能恢复不全。

2. 周围神经损伤的修复方法：

（ 1 ） 非手术治疗：随着对周围神经损伤修复研究的深入，各种神经生长因子 （ nerve growth factor，NGF ）、干细胞移植、促神经生长药物，脉冲刺激、基因工程等技术逐渐应用于损伤后修复。Rocco 等[1]的研究表明 NGF 能够促进神经细胞的生长、分化，并在一定程度上调节神经细胞的功能。应用组织工程学的方法构建可吸收载体同时植入干细胞作为种子细胞修复周围神经损伤也为临床提供了一种可能[2]。另外，一些利用针灸、中药、脉冲刺激等方式修复神经损伤的研究也取得一定进展[3]。Sabongi 等[4]通过基因工程的手段将患病基因剔除同时将正常基因在体外重组并导入受损细胞，使其在体内复制、转录、翻译产生优质蛋白来治疗周围神经损伤。但以上方法受限于基因表达的不稳定或效果的不确定，并不能够满足临床对于神经修复的要求。

（ 2 ） 常规手术治疗：迄今为止，外科手术仍是修复周围神经并恢复功能的主要手段。如何提高手术技术及寻找更为有效的修复方法仍是临床医师团队和科研人员不懈努力的目标。

为应对多变的临床场景及功能修复的要求，修复方式也不尽相同，主要有端 - 端吻合法、端 - 侧吻合法、侧 -侧吻合法，但此类修复方法却常常面临着供体神经短缺、无法修复长距离损伤的问题[5]。神经转位修复术被用来治疗一些神经根性撕脱等特殊类型的神经损伤，但此类方法存在供体神经周围区域功能障碍的风险，且手术周围可能损伤不必要的血管，存在一定手术风险[6-8]。常规周围神经缝合方法有神经外膜缝合，神经束膜缝合和神经外膜 -束膜缝合法，三者各有优劣势，尚没有统一肯定的结论，因为复杂、费时且容易形成纤维化瘢痕等缺点，并不能够完全恢复神经损伤前的功能[9-10]。通过本研究团队之前的研究证明，壳聚糖神经导管能够在一定程度上解决神经缺损的问题，从而获得更优的恢复效果，但同样面临神经错连等挑战[11]。

二、周围神经人机接口的类型

1. 非侵入型人机接口：常规治疗手段难以很好的恢复肢体残疾患者运动感觉功能，必须寻求新的治疗途径。人体运动功能是通过神经系统控制运动系统实现的，由大脑产生运动控制指令传递给脊髓，再经由外周神经驱动肌肉带动骨骼实现运动。如果能够直接从周围神经系统中提取出运动指令，那么就能用于驱动外部设备 （ 如柔性外骨骼 ）运动从而修复肢体残疾患者的运动功能。如图 1 所示，新一代人机接口面临的主要挑战是制造能够识别使用者意图并帮助其康复的装置，基于生物信号的控制方法就是一种非常有效的装置，而非侵入型周围神经的人机接口就是要应用肌肉表面的肌电信号作为信号源[12]，通过一系列复杂的信号处理器，提取出有效控制信号[13]，从而指挥外接的柔性外骨骼或特殊机械臂来辅助患者的功能康复。使用这种类型的人机接口，完全避免了手术相关的风险，甚至已经有研究展示了执行文字创作等精细操作的能力[14]。这种肌电信号来源的人机接口通过传输信号给外骨骼等辅助康复装置，能够进行早期功能锻炼，促进术后水肿吸收，防止肌萎缩，从而保持运动终板的结构，维持靶器官的功能状态。另外，再生的神经纤维与活性得到良好保存的末梢效应器建立连接后，因为神经再生中的代偿生长和错接导致与损伤神经相连的末梢效应器改变，人机接口的反馈机制可以逆向诱导各级神经进行相应的结构与功能重塑，使得修复后的神经功能表现为末梢效应器原有的功能。然而，体表电信号的低信息传输效率及信息不全等问题越来越成为非侵入型复杂人机接口所面临的重大挑战。

图1 a：基于脑电信号的非侵入型人机接口；b：基于肌电信号的非侵入型人机接口Fig.1 a: Non-invasive human-machine interface based on EEG signals; b: Non-invasive human-machine interface based on EMG signal

2. 侵入型人机接口：神经接口以神经微电极为媒介，构建神经系统与外部设备之间信息交流的直接通道，实现神经系统与外界的直接交互。为实现更复杂的信号集成，有研究尝试开发侵入型人机接口及材料以代替现有的非侵入型人机接口。针对外周神经周围的人机接口主要采用两种方案：① 植入周围神经所控制骨骼肌内电信号作为信号源[15]；② 直接连接受损神经或其周围电极作为信号源。直连神经电极包括神经外电极、神经内电极和神经再生电极[16-18]，这种神经电极的方式表现为更高的信噪比与更强的信号选择性，但为解决生物相容性及电极材料对已损伤神经造成的非预期伤害问题，更多的科研人员致力于发现更为柔软且导电的周围神经电极。

（ 1 ） 骨骼肌植入型电极：外周神经接口通过提取和解码外周神经运动信息可以实现假肢控制，同样，通过电刺激截肢者残肢的外周神经感觉神经纤维可以实现感觉重建。如图 2 所示，骨骼肌植入型电极可以以控制骨骼肌的相应周围神经电信号作为信号源，优势在于不必将电极直接植入受损神经周围，避免对其不必要的损伤，同时降低手术难度，但其不可避免的以健康的肌肉组织作为代价并且随着植入时间延长瘢痕问题会成为影响电极准确性的重要因素。骨骼肌植入的方式构建了长期稳定的外周神经接口，并实现了外周神经信号与皮质神经信号的同步采集，证明了长期外周神经接口的可行性，也体现出了外周神经接口在假肢控制领域的潜力。植入电极通过外周神经运动信号解析、外周神经微电刺激运动重建以及外周神经微电刺激感觉重建三个部分表现外周神经接口在上肢运动感觉功能修复方面的能力。在外周神经运动信号解析方面，主要通过神经信号解码算法完成了对不同运动意图的识别，再经由传感器传至外接的辅助装置，促进靶肌肉运动，减缓萎缩，维持神经肌肉接头的活性，从而刺激运动功能重建，在外周神经微电刺激感觉重建方面，来自外周的反馈信号在早期即可不断刺激外周神经的缝合处，促进神经再生及错连校正，从而对神经功能康复起推动作用。

图2 骨骼肌植入型电极采集信号源型人机接口Fig.2 Skeletal muscle implanted electrode acquisition type humanmachine interface

（ 2 ） 周围神经植入型电极：大多数周围神经接口采用电耦合方法来检测神经的生物电信号，正如图 3 所示，大多数周围神经电极包裹神经外膜或与之相连，以减小组织阻力与提高电信号的选择性，想要实现对单个神经纤维刺激的有效捕捉，就代表着材料对受损神经的创伤增大，操作难度更高。

图3 非侵入型及侵入型人机接口的创伤性及敏感性的关系图Fig.3 The relationship between the trauma and sensitivity of noninvasive and invasive human-machine interfaces

神经外电极：这类主要设计为袖套形，内表面电极接触点可与导线相连，表面包以绝缘性保护套。与肌电图导体或骨骼肌导体相比，放置在神经周围的袖套样电极可以有更精确的定位或更低的刺激强度[19]。与更具穿透性的神经内导体或再生型导体相比，这类电极更不容易损伤神经且容易植入。如图 4a 所示聚合物袖套电极尺寸和厚度的减小使得在周围神经不同分支放置多个电极成为可能，从而实现对多个肌肉的分别调控。然而因为大多数神经纤维都是混合性，而袖套电极只是包裹在神经周围，因此无法区分神经冲动是来自传入神经纤维还是传出神经纤维，但多点袖套电极[20-22]、创新性袖套结构以及先进的计算机辅助算法[23-25]有助于解决这种困难。

神经内电极：主要有纵向束内和横向多阵列设计，由绝缘导线 （ 铂-Ir 或金属混合物 ） 构成的纵向束内电极（ longitudinal intrafascicular electrodes，LIFEs ） 可以插入神经纤维中与神经纤维平行[26-30]，仅收集少量的轴突信息，因此更具选择性，正如图 4b 所示。相较于神经内多阵列电极 （ multielectrode arrays，MEAs ），后者横向插入神经，能够导致更大的创伤。Lago 等[31]制造出基于薄膜衬底的LIFEs 电极，这种设备可以在一个结构中收入多个电极，选择性接收多个电极的生物电信号。MEA 由多根横向插入神经系统的针组成，并应用硅、玻璃或聚酰亚胺等材料作为绝缘[32-34]。Branner 等[35]还在动物模型的实验工作中以及在人类志愿者身上试验了这种电极，结果显示允许分辨单个神经纤维的电流，具有大量电接触的优点，但其也有一些局限性，比如电极的刚性结构和神经导线的摩擦过程中提高神经损伤的风险。

再生型电极：这种电极连接损伤神经的断端，再生的轴突通过孔洞生长，使得接受单个轴突电刺激成为可能，它们允许与受损轴突产生连接。尽管再生电极的使用已经在实验模型中取得了令人振奋的成果[36-38]，但是，再生电极只能应用于切断的周围神经，并且再生轴突需要很长时间才能通过通道生长，因此无法通过实验迅速地验证效果。如图 4c 所示的再生型电极既能传导神经信号，又能引入外源性刺激并作为导管引导神经再生。然而，使用再生电极刺激少量再生纤维是可行的[39]，但想要形成完全的神经再生尚无有效方法。但这种方法通过将再生轴突突触电极相匹配，可以提供更类似生物的控制模式[31]。虽然有些挑战一定程度上限制了再生型人机接口的应用，但相信在未来的不远处，一定会有更多的研究，更新的材料来促进损伤的修复[40]。

图4 a：神经外电极型人机接口；b：神经内电极型人机接口；c：再生电极型人机接口Fig.4 a: Extraneural electrode type human-machine interface; b:Neural electrode type human-machine interface; c: Nerve regeneration electrode type human-machine interface

三、新型人机接口促进神经功能康复

与损伤后通过修复神经结构来促进肌肉功能康复的方法不同，新型人机接口不直接修复损伤神经来达到功能康复的目的，而是通过神经与电子系统的有机耦合，连接柔性外骨骼或机械臂，借助外部环境来达到正常或更好的康复效果。有多项研究已经证明了机械外骨骼辅助患者功能康复的效果。在 Lo 等[41]的文章中，与常规治疗组相比，机械性外骨骼辅助治疗组能够达到更好的功能和任务完成能力，并展示了人机辅助性治疗如何提高传统治疗的效果。上肢外骨骼通常用于上肢及手功能的康复[42]。Alex外骨骼由于采用了全新的设计，可以实现非常小角度的4 个方向的自由转动，这归功于柔顺性机械外骨骼的进展，同时代表着未来外骨骼可能给患者提供更好的外观及更高舒适性[43]。

与传统的人工方式促进神经损伤患者功能康复的原理相似，康复训练通过被动活动来防止关节挛缩，促进相应肌肉周围血液循环及改善神经功能。在肌肉恢复到一定程度时，着重进行速度、耐力、灵活性的训练。临床治疗上肢周围神经损伤着重进行速度、耐力、灵活性的训练，且常结合针刺、艾灸等疗法，效果明显[44]。但人工康复受限于不同医师的手法、力度、对知识掌握程度的不同，很难确定手法的一致性，另外患者无法进行持续性康复，而电子驱动的外骨骼或机械结构可以长时间进行肌肉神经功能的康复训练，且每次康复动作都能达到预设标准，因此具有更好的康复效果[45]。

新型人机接口正在逐渐向双向神经接口的方向发展，这就意味着人机接口不但可以通过接受传出神经的电信号，从而精确地控制外骨骼的功能，还可以反馈给传入神经使中枢神经系统感受到肢体的存在[46]。有研究已经在截肢患者使用人机接口接受并翻译周围神经电信号协助运动方面获得成功[47-52]，与此同时，Ortiz-Catalan 等[53]也成功将外骨骼接受的触摸及本体反馈给中枢。Warwick 等[17]在一名健全受试者中植入 MEAs，实现实验机械臂与周围神经系统的双向传递，然而，再植入人机接口 96 天后，由于连接线的机械疲劳，超过 100 个通道中只有 3 个仍在工作。这些研究为人机接口的双向反馈功能提供可能，但如何实现接口功能的稳定持续却有待更多研究发现[48,50]。

人机接口控制的外骨骼或机械臂要想达到促进外周神经功能康复的目的需要进一步提高其接口反应速度，针对这一需求，Ottobock 公司提出可以应用提前设置好的机械反应来代替常规反馈，比如当机械臂碰触到想要抓握的物体时预判性抓握，然后再由接口收到的中枢神经系统信号进行校正。如果能够实现这种超低延迟，用人机接口促进神经功能康复将更为可能。

四、总结与展望

对于因周围神经损伤而部分或全部丧失肢体功能的患者，一方面可以通过常规手术等方式促使神经再生以重新获得肢体的功能，另一方面也可以通过上文所述的人机接口达到正常甚至更强的肢体功能。不同于纯计算机控制的机械性辅助康复装置[54]，周围神经人机接口不需要外部的计算机完成复杂的判断控制，它可以充分利用大脑的计算指挥功能，执行大脑传递下来的运动指令并将反馈信号通过外周神经接口再次传至大脑，从而完成更为复杂且精密的活动。相信随着新技术和材料的发展，未来人机接口将不仅仅适用于有神经损伤的患者促进神经功能的康复，而正常人也可以通过它来获得更强的神经肌肉功能。