生长因子对种植体周围骨生成作用的研究进展

张晓玲， 廖立凡， 杜良智， 常晓峰

（1. 青海省人民医院口腔科，青海 西宁 810000；2. 陕西省颅颌面精准医学研究重点实验室，西安交通大学口腔医院种植科，陕西 西安 710004）

牙种植体成功的关键取决于植体周围良好的骨质及骨量。 经过近几十年的发展历史，其适应证也在不断扩大， 为了促进种植体周围骨的生成，增加种植体周围骨结合的质量， 修复植入区域骨缺损，生长因子不断被应用于种植体周围。 近年来，富血小板纤维蛋白（PRF）及其衍生物在种植体周围的骨组织及软组织增量中发挥了重要作用, 主要原因是其内含有多种生长因子，并能够持续释放生长因子。 目前被用来直接作用于种植体周围的生长因子主要包括血小板衍生生长因子 （platelet derived growth factor，PDGF）， 碱性成纤维成长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）， 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），转化生长因子（transforming growth factor，TGF），胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF），神经生长因子（nerve growth factor，NGF）,骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）等。这些生长因子中，有些在牙种植领域的作用已被大量证实，有些还尚未明确。 本文就近年来生长因子对种植体周围骨生成方面作用的文献研究作一综述, 为促进种植体周围骨生成材料的研究提供参考。

1 VEGF

血管生成是牙种植骨整合和骨修复过程中一个关键的过程。VEGF 较多存在于人体血液中，被认为是最重要的血管生成因子之一，在骨再生的血管生成中起着重要的作用， 并且早年已经证明VEGF可有效促进成骨细胞的分化从而直接促进成骨。Guang 等[1]的研究表明，VEGF 可诱导大鼠原代成骨细胞增殖、VEGF 蛋白分泌、ALP 表达及 VEGF 相关mRNA 表达；并且体内研究发现，VEGF 包裹种植体可以促进大鼠成骨细胞和内皮细胞的表达。 这项研究表明，无论体内还是体外，VEGF 均可促进大鼠种植体周围血管生成及成骨。Schorn 等[2]还将VEGF 与重组人骨形态发生蛋白 （recombinant human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2）联合应用于种植体周围，并发现与rhBMP-2 相比，联合应用可增加种植体周围垂直骨生成的量。 此种组合还可促进放射治疗后种植体的骨结合[3]。 以上研究表明，VEGF 与重组人血管内皮生长因子（recombinant humanvascular endothelial growth factor，rhVEGF） 对种植体周围骨的再生均有重要的促进作用，并且二者联合应用有望促进种植体周围垂直骨再生，但其被应用于临床的研究尚少，需要大量研究不断证实。

2 bFGF

bFGF 是成纤维生长因子家族的成员， 已从多种组织中被分离出来，包括神经组织、垂体、肾上腺皮质、黄体和胎盘。在bFGF 可刺激植体周围骨生成的基础上， 邹桂克等[4]证实了聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid，PLGA）]微球局部传递bFGF 可促进糖尿病大鼠种植体周围骨结合。 后来,Luo 等[5]设计了一种聚电解质多层（polyelectrolyte multilayer，PEM）涂层，可以在兔股骨模型种植体周围缓慢释放bFGF， 并最终促进种植体骨结合。Kartal 等[6]在兔胫骨模型种植窝洞内放入bFGF 水凝胶复合物后植入亲水和疏水两种表面种植体， 并以对侧胫骨植入相应种植体作为对照，证实其均可以促进两种种植体的稳定性。 这些研究均在bFGF 对种植体周围骨结合方面作用的研究上有所突破，在促进糖尿病患者及不同表面种植体周围的骨结合方面的价值可观。

3 PDGF

正常生理状态下PDGF 存在于血小板的α 颗粒内，当血液凝固时由崩解的血小板释放出来并且被激活，具有刺激特定细胞趋化与促进特定细胞生长的生物活性。 PDGF 对种植体周围骨生成有显著作用[7-8]。PDGF 与Bio-Oss 骨粉联合应用可促进种植体周围骨缺损的修复[9]，与rhBMP-2 的联合应用同样可起到协同作用[8]。 近年还有研究证明PDGF 对种植体周围的神经再生也有促进作用[10]，也成为了PDGF 在种植体周应用的一个重要突破。

目前，PDGF 在种植体周围的临床应用主要是其大量存在于PRF 中。PRF 在口腔种植中的作用非常显著， 近年来PRF 及其衍生物浓缩生长因子（CGF）被广泛应用于种植体周围，不仅在骨增量手术中有所应用， 在软组织增量中的应用也非常广泛。其内含有大量的PDGF，对牙槽和种植体周围牙槽骨有积极的保护作用，可增加种植体术后1 周和1 个月的稳定性， 并且对牙槽骨再生有显著的促进作用[11]。

4 IGF

IGF 是一类既有胰岛素样合成代谢作用，又有生长促进作用的多肽, 其分泌细胞广泛分布在人体肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中。 IGF 已被证实具有促进种植体骨整合的作用。 2009 年，Lamberg等[12]在狗的膝关节内植入含有IGF 涂层的种植体并比较了IGF 涂层与羟基磷灰石涂层的作用,证明IGF 涂层种植体周围的骨生成作用要大于羟基磷灰石涂层。 在研究IGF-1、PDGF 联合应用与富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）单独应用于兔股骨种植体周围时发现，IGF-1 与PDGF 联合应用于种植体周围对兔种植体骨整合的作用大于PRP[13]。 IGF 有望成为促进种植体周围骨结合的有效药物。

5 TGF

TGF 分为 TGF-α 和 TGF-β，TGF-β 是骨代谢的一种重要因子，体内多种细胞可分泌TGF，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞，可刺激多种骨组织细胞的增殖与分化。 在种植体方面的研究主要集中于TGF-β。 目前，TGF 虽可刺激骨组织细胞的增殖及分化，但其对种植体的成骨作用还需进一步探究。2014 年，有学者利用大鼠股骨缺损模型，发现种植体表面具有TGF-β1 可以有效提高种植体的骨整合[14]。 但之后，Sevilla 等[15]认为：TGF-β1 是产生纤维组织最主要的生长因子，它对成纤维细胞和其他类型的细胞生成胶原起着重要作用， 故认为TGF-β抑制剂可能对种植体周围骨整合产生积极影响。 体外研究的结果表明： 具有TGF-β1 抑制活性表面的种植体能够增加种植体的骨整合。 后续的体内动物实验也证实了这项结果[16]。

6 NGF

NGF 广泛地分布于中枢神经系统和周围神经系统中，具有促进血管生长，创伤愈合和神经发育以及骨生成等的作用。NGF 在种植体骨结合过程也具有重要意义。 Yao 等[17]采用局部注射的方法证明了NGF 可缩短种植体周围骨改建周期。 Zhang 等[18]的研究表明， 局部注射NGF 可改善糖尿病大鼠种植体骨整合， 此研究具有重要的临床意义。 含有NGF 的种植体能显著诱导种植体周围的骨结合及神经再生[17-18]。 此类新型NGF 种植体有望改善种植体周的感觉异常。

7 BMP

BMP 属于 TGF-β 家族，是一种酸性多肽。 BMP广泛地存在于猪、牛、羊、兔、鼠及人的胚胎、血细胞、肾和脾脏等组织中，且在不同种属间有较高的同源性。 在 BMP 的 20 种亚型中，BMP-2 活性最强，它是唯一能单独诱导骨生成的因子, 近年来在种植体方面的研究不断。在种植体周围骨缺损时，BMP-2参与的引导骨再生技术（guided bone regeneration，GBR）的治疗效果显著[19-20]，对垂直骨缺损的效果也得到了证实[21]。并且BMP 已越来越成熟地被应用于临床[22-24]。

综上所述，大量文献报道了各种生长因子对种植体周围骨生成的积极作用，并且有些生长因子如bFGF 及NGF 可促进糖尿病状态下种植体周围的骨结合。 虽然PRF 及其衍生物CGF 因其内含有多种细胞因子，目前在种植体周围的骨组织及软组织增量中发挥了重要作用,但由于其内所含物质复杂，对种植体周围骨再生及骨整合的作用尚有争议，并且研究显示其对软组织的作用相比对骨组织的作用更为显著。 有些研究发现细胞因子组合对种植体周围骨生成的协同作用要优于PRF，故随着生物学技术及基因工程的不断发展，有望采用上述某些生长因子或其多种因子组合来进一步促进种植体周围的骨生成。 但是，由于生长因子的分子单位较小，并且存在于细胞与组织中的含量较小，难以进行大量的提纯与保存，并且要持续作用于局部须进行一定的缓释，故将其广泛应用于种植体周围具有一定的挑战性。 但在生物学技术及基因工程飞速发展的今天， 不论是具有生长因子涂层表面的种植体，还是促进种植体周围骨再生的材料，都将在学者们的探索下不断进步，在提高口腔种植的成功率、扩大口腔种植的适应证同时，缩短种植体周围骨结合的周期，从而推动口腔种植领域的发展。