莫达非尼在对抗飞行员睡眠剥夺和提高认知能力方面的应用

刘 珺，杨晓明，邓 略，张向阳，贺 青，孙 玮，刘 延，杜思铭，王 佳，杨翠莲，李 曦，赵 曼

新型的中枢促醒剂莫达非尼主要作用是治疗发作性嗜睡症和自发性嗜睡症，以及阻塞型睡眠呼吸暂停综合征和倒班工作所致的睡眠紊乱等症状，与传统中枢兴奋剂比较，能有效调节睡眠、促进觉醒，且不良反应较小。目前有研究表明，莫达非尼还对许多原因引起的认知功能障碍有明显改善作用[1]，因此莫达非尼也在适应证外被广泛使用，作为一种认知增强剂。因为莫达非尼尚没有关于药物肝脏安全性的证据，不建议长期使用，并且由于其属于精神类药物，所以在国内外均被严格管制，在绝大多数的国家属于处方药。在跨时区及远程长航飞行时，飞行员因睡眠剥夺导致过度疲劳，进而警觉度和认知功能明显下降，飞行操作能力也随之下降。莫达非尼对于飞行员因睡眠剥夺引起的一系列问题具有显著的改善作用，是较为理想的对抗睡眠剥夺药物。

1 中枢兴奋药对抗飞行员睡眠剥夺的应用研究

1.1 莫达非尼、咖啡因和苯丙胺对抗飞行员睡眠剥夺的应用效果比较 飞行员在飞行中过度疲劳会导致操作机敏性和飞行操作能力下降，引发飞行事故，所以疲劳驾驶是一个严重的安全隐患。有研究表明，飞行员在睡眠剥夺情况下，短期服用兴奋剂类药物可缓解疲劳，有利于保持一定的警觉性和飞行操作能力[2]。咖啡因曾被推荐使用作为促醒剂来解决飞行中的昼夜节律紊乱所致的疲劳问题，咖啡因600 mg可有效改善睡眠剥夺48 h条件下的飞行操作能力和机敏性，且能维持飞行操作能力长达12 h[3]，但咖啡因会引起利尿和脱水，不利于长途飞行[4]。与咖啡因相比，中枢兴奋药苯丙胺更适合用于解决飞行员长航中的疲劳问题，该药中枢兴奋作用较强，短期应急能显著改善疲劳状况[5]。虽然苯丙胺使用效果很好，但因为具有成瘾性与依赖性，不能长期服用[4]。而莫达非尼作为飞行员的抗疲劳中枢兴奋药，效果显著且无咖啡因和苯丙胺的使用局限性，与苯丙胺相比，不良反应较小[6]。

莫达非尼是由法国Lafon实验室研发的新型中枢兴奋药，化学成分为二苯基甲基亚磺酰基-2乙酰胺，具有唤醒特性但在药理作用上不同于苯丙胺。20世纪90年代科学家们对新型中枢兴奋药—莫达非尼进行了大量研究，Lagarde和Batéjat[7]通过研究发现睡眠剥夺6 h条件下每天服用莫达非尼200 mg，连服3 d，飞行员的认知能力和工作能力均能达到睡眠剥夺前的水平。

1.2 莫达非尼对抗飞行员睡眠剥夺的优势 国外研究人员通过大量试验研究发现莫达非尼对人体不良反应较少，优于苯丙胺，可作为飞行员的抗疲劳用药。

2000年Caldwell等[8]通过比较莫达非尼和安慰剂对睡眠剥夺飞行员的模拟器飞行操作能力的维持作用，发现与安慰剂比较，6次飞行操作中，有4次莫达非尼减弱了睡眠剥夺的不良反应，降低了慢波脑电活动，并减少了自我报告的情绪和警觉性问题。最明显的效果发生在服药后的当日3:00到11:30之间，此时间段睡眠剥夺和昼夜节律紊乱的综合影响最为严重。莫达非尼减轻了许多与睡眠不足有关的飞行操作能力和情绪问题，当由睡眠剥夺引起的疲劳程度最严重时，莫达非尼的改善效果最为明显。在整个睡眠剥夺期间，服用莫达非尼的飞行员飞行操作能力一直维持在基线水平或接近基线水平，而服用安慰剂的飞行员的飞行操作能力却受到了睡眠不足的影响。莫达非尼可以明显地缓解由睡眠剥夺引起的不良作用，与安慰剂比较，最大的差异往往发生在服药后的9 h左右（持续清醒26 h之后）。事实证明，睡眠剥夺的时间越长，莫达非尼的改善效果越加明显，这与Lagarde和Batéjat[7]的发现一致。莫达非尼的确切作用机制尚不清楚，莫达非尼提高中枢警觉度的特性可能与其可以通过作用于5-羟色胺受体来抑制γ-氨酪酸的释放有关[9]。莫达非尼可高度选择性地作用于中枢神经系统，激活可调节正常睡眠周期的丘脑下部相关部位，但对纹状体内的多巴胺活性影响较小，因此与苯丙胺比较，莫达非尼的滥用可能性相对较低[10]，对睡眠的负面影响最小，产生的心血管刺激更少。另外莫达非尼药物半衰期约为12～15 h[11-12]，比咖啡因的半衰期长，因此表现出较长的药效持续时间[13]。Buguet等[14]提出在应用中枢兴奋药维持情绪和改善认知能力接近睡眠剥夺前水平方面，300 mg莫达非尼相当于15 mg右旋苯丙胺的效果，莫达非尼可能是传统兴奋剂苯丙胺的更安全替代品。

2001年Caldwell[15]也比较了使用UH-60飞行模拟器飞行员在睡眠剥夺40 h条件下服用右旋苯丙胺、莫达非尼和安慰剂的效果，发现右旋苯丙胺和莫达非尼都能使受试者有效地减轻疲劳，保持良好的情绪、数学计算、逻辑推理和短时记忆能力，2种中枢兴奋剂均能提高睡眠剥夺条件下飞行员的警觉性和飞行操作能力；但右旋苯丙胺比莫达非尼更具有成瘾性、会降低睡眠质量，且根据受试者的自我报告，右旋苯丙胺组药物的不良反应为45%，而莫达非尼和安慰剂组分别为35%和20%。比较2种中枢兴奋剂的效果和不良反应，莫达非尼比右旋苯丙胺更适合用于飞行员对抗睡眠剥夺，提高飞行操作能力。

1.3 莫达非尼的用药剂量及不良反应 国外有关研究团队对莫达非尼的用药剂量进行了研究，1998年报道了100 mg的莫达非尼足以维持几个小时的警觉性，但大多数嗜睡的患者仍需要200 mg/d或更高的剂量[14-15]。Wesensten等[18]发现200～400 mg剂量的莫达非尼可以有效防止睡眠剥夺超过48 h志愿者的飞行操作能力和警觉性下降。据Lagarde和Batéjat[7]报道，与安慰剂比较，200 mg莫达非尼可阻止受试者打瞌睡并保持更正常（即休息后）的精神状态却没有兴奋剂引起的焦虑，因此推荐使用的剂量范围是每天200～400 mg（通常以单剂量给药），但每天最多600 mg是安全的。Schwartz等[19-20]报道一些严重嗜睡的个体可能需要每天600～800 mg的莫达非尼才能有效控制症状。虽然这些剂量明显高于FDA规定的剂量，但如果较低剂量耐受性良好但无效，则逐步谨慎地调节至较高剂量即可。

莫达非尼的药物不良反应很少，连续服药数周之后没有出现药物耐受现象和滥用倾向，但200～800 mg的剂量可能会出现焦虑、失眠、头痛、心悸和血压以及脉搏增快等症状，累积剂量过大，也会引起恶心和眩晕等[21]。

2 莫达非尼能有效降低睡眠剥夺条件下飞行员的疲劳程度和提高中枢警觉度

当飞行员缺乏足够的睡眠时，会引起不同程度的疲劳。在航空领域，疲劳被定义为“由于睡眠不足或长时间的清醒、昼夜节律紊乱或高工作负荷而导致心理或身体机能下降的生理状态，这会降低飞行人员的警觉性和安全操作飞机的能力”[22]。Morris等[23]通过对比模拟飞行中飞行员睡眠剥夺前后眼动电图和嗜睡度等指标，发现随着睡眠剥夺时间的延长，飞行员的疲劳程度增加。服用中枢兴奋剂可以缓解疲劳，避免疲劳带来的不良后果，保障飞行安全。

飞行员用药需本着不损害机体正常功能的情况下保持其正常的作业能力的原则，目前咖啡因、莫达菲尼和苯丙胺都具有对抗睡眠剥夺，降低疲劳的效用，但咖啡因和苯丙胺只限有限使用。对那些咖啡因和苯丙胺被限制使用的人来说，莫达非尼对维持飞行操作环境中的警觉性可能是一个较好的选择。

很多国外研究人员在模拟飞行和实际长途飞行中评估了莫达非尼的抗疲劳作用。Caldwell[15]通过模拟飞行实验发现莫达非尼能使睡眠剥夺受试者的警觉度恢复到正常水平的55%。Gore等[24]完成了对29名飞行员111架次飞行的调查，平均飞行持续时间7.6 h。起飞后平均2.8 h，35%的架次的飞行员服用了中枢兴奋剂，其中服用莫达非尼的飞行员占23.19%，平均服用总剂量为200 mg，发现服用莫达非尼可以使飞行员飞行中和飞行后的疲劳程度降低，并且提出在实际飞行任务中，莫达非尼的服用时间可以更早，服用剂量更低，也适用于更短航程；另外目前主要基于飞行持续时间来授权使用莫达非尼等兴奋剂的政策还应考虑催眠药物的使用和昼夜节律紊乱等因素。

3 莫达非尼作为认知增强剂显著改善睡眠剥夺条件下飞行员的认知功能

Lagarde和Batéjat[7]采用了以下具体方法研究了莫达非尼对睡眠剥夺受试者认知功能的影响：①将受试者27 h睡眠剥夺条件下与服用200 mg莫达非尼后的颜色对比敏感度进行了比较，发现2组的敏感度阈值平均值差异无统计学意义，但更进一步的分析表明，莫达非尼主要在低色频上起作用，这也证明了在应对视觉信息处理能力下降方面莫达非尼有着重要作用。因此，莫达非尼不但不会损害颜色对比敏感度，还有利于其睡眠剥夺情况下的恢复。②还通过实验评估和对比了8名睡眠剥夺60 h的受试者服用莫达非尼和安慰剂在认知水平方面的差别，为了使测量标准化，在实验中使用了由北约航空航天研究与发展咨询小组第12工作组创建的环境应激测试标准系统。该系统测试了以下认知能力：信号检测、信息编码、瞬时或工作记忆、长时记忆、语言推理、连续操作控制以及双重任务中的注意力分配等。实验中选择了以下7个测试：复杂反应时任务，数学运算任务，基于Sternberg记忆搜索范例的记忆搜索任务，空间信息加工任务，动态追踪任务，语法推理和双重任务（追踪和记忆追踪）。选择这些测试是由于从理论上来讲其与人的作业能力有关，具有良好的可靠性、有效性和敏感性，持续时间短且易于在计算机上进行操作。在实验初期，莫达非尼组和安慰剂组的任务得分相似，但随着睡眠剥夺时间的延长，尤其是在第2天，任务得分开始出现差异，除了一些反应时任务和数学运算任务，安慰剂和莫达非尼2组的任务评分之间差异均有统计学意义[7]。

Müller等[25]比较了莫达非尼200 mg与安慰剂对数字工作记忆任务的影响，发现莫达非尼减少了数字工作记忆任务中的错误，特别是在复杂的情况下（例如将所有4位数字重新排序：1-2-3-4变为3-1-4-2）；进一步的分析表明，基线时表现最差的受试者服用莫达非尼后数字工作记忆任务能力提高最快。

2012年，Estrada等[26]也报道了莫达非尼对飞行员各项认知功能指标的影响。在2次40 h的持续睡眠剥夺期间，18名直升机驾驶员（17名男性，1名女性，平均年龄29.5岁）分别完成了15架次飞行，在此期间，他们每间隔4 h口服莫达非（100 mg），右旋苯丙胺（5 mg）或安慰剂，共3次。对受试者进行了一系列计算机测试，包括10 min的心理运动警觉任务评分（PVT）和剑桥自动化成套神经心理测试等。PVT测试得出用药中的反应时大于用药后（P=0.022），并且用药恢复期的反应时大于用药后（P=0.013）。剑桥自动化成套神经心理测试是采用触摸屏技术的不依赖语言的快速认知能力测试，包含快速视觉信息处理（RVP）和空间工作记忆等。RVP命中概率测试的结果表明，与安慰剂比较，2种兴奋剂都能提高对刺激的感知能力；反应时和空间工作记忆错误率在服用兴奋剂前后的测试结果也显著不同。剑桥自动化成套神经心理测试总体结果显示莫达非尼可改善睡眠剥夺条件下飞行员的心理运动和认知能力，尤其是在昼夜节律低下时。

综上所述，通过飞行员服用莫达非尼、咖啡因和苯丙胺对抗睡眠剥夺的应用效果比较，发现莫达非尼具有不良反应作用小、安全有效等优势，可作为咖啡因和苯丙胺的替代药物来对抗飞行员睡眠剥夺引起的一系列不良反应：莫达非尼能有效降低睡眠剥夺条件下飞行员的疲劳程度、提高飞行员中枢警觉度，且莫达非尼作为认知增强剂能显著改善睡眠剥夺条件下飞行员的认知功能[27]。以上结论为克服飞行员睡眠剥夺带来的安全隐患提供有效药物干预措施提供了依据，为飞行员长航时及跨时区飞行提供了保障。但莫达非尼也有一些药物不良反应如眩晕和恶心等，另外在服用莫达非尼后有时也会出现口干、兴奋和皮疹等现象，但对飞行整体影响不大[28]。莫达非尼是解决正常人睡眠不足的有希望的对策，但在将其用于飞行员之前，需要进行其他旨在减少不良反应的研究。迄今为止，国内外对于莫达非尼的抗疲劳效果研究多在模拟飞行中进行，尚未在实际飞行中得到充分验证，因此，需要进行进一步的研究以评估其对抗睡眠剥夺的效果，以提高睡眠剥夺飞行员的认知能力，防止睡眠不足导致的飞行操作能力下降。