载脂蛋白A5及Alarin在肥胖儿童中的表达水平及其与IR的相关性

毛顺峰，冯俊杰

(浙江省嘉兴市第一医院儿科 314000)

随着生活方式及饮食结构的改变，我国肥胖儿童日渐增多，流行病学调查显示，7～18岁学生中超重及肥胖者高达19.4%[1]。肥胖与胰岛素抵抗(IR)关系密切，可增加糖尿病、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等多种代谢性疾病的发生风险[2]，已成为重要的儿童健康问题。因此，深入研究肥胖儿童的发生机制、潜在治疗靶点及预防措施对维护儿童健康具有重要的价值。瘦素、脂联素等传统脂肪因子是一类来源于脂肪组织的多肽，在糖脂代谢及IR等过程中发挥广泛生物作用[3]。Alarin是一种新型脂肪因子，既往研究表明，Alarin在成年肥胖人群中表达明显改变，并与IR等代谢指标具有明显相关性[4]。载脂蛋白A5(ApoA5)是载脂蛋白超家族的重要成员，对降低三酰甘油(TG)水平具有重要作用，是重要的调脂蛋白[5]。目前，Alarin及ApoA5在儿童肥胖中研究尚不充分。本研究旨在通过分析不同肥胖程度儿童Alarin及ApoA5水平，探讨其水平与IR等代谢指标的相关性，为儿童肥胖的干预提供新的数据参考与思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017-2019年于本院门诊就诊的肥胖儿童75例(肥胖组)作为研究对象。纳入标准：(1)符合2009年《中国0～18岁儿童、青少年体重指数生长曲线》中以身高标准体重法定义的肥胖，即超过相同性别、相同身高标准值20%[6]；(2)年龄4～14岁；(3)对研究中相关检测具有较好的依从性；(4)儿童家长同意参加研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)长期服用过激素等各种原因引起的继发性肥胖；(2)存在遗传代谢性疾病；(3)存在肝、肾、心、脑等重要脏器先天性疾病或严重功能损害；(4)存在急性或慢性感染性疾病者。参照相关文献[5]，根据世界卫生组织(WHO)推荐的美国国家卫生统计中心/疾病控制中心(NCHS/CDC)标准及我国儿童体重指数生长曲线[6]，按照体重指数(BMI)将75例肥胖儿童分为轻度肥胖(超过标准值20%～<30%，n=39)、中度肥胖(超过标准值30%～<40%，n=21)及重度肥胖(超过标准值40%～49%，n=15)组。同时选择同期于本院门诊行健康体检的80例儿童作为对照组。肥胖组儿童中男34例，女41例；年龄7～14岁，平均(10.05±2.01)岁。对照组儿童中男36例，女44例；年龄7～14岁，平均(9.87±1.94)岁。两组儿童性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

收集研究对象年龄、性别、身高、体重、疾病史等临床资料，并计算BMI。抽取所有研究对象晨起空腹肘部静脉血5 mL，检测TG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测Alarin(试剂盒购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司)、ApoA5(试剂盒购自美国Millipore公司)及脂联素(试剂盒购自美国Linco Research公司)水平。计算稳态模型评估IR指数(HOMA-IR)，计算公式如下：

HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 肥胖组与对照组儿童代谢指标比较

与对照组儿童比较，肥胖组儿童TG、TC、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR及Alarin水平明显升高，HDL-C、ApoA5水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组儿童FPG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 不同肥胖程度儿童组间代谢指标比较

不同肥胖程度儿童组间TG、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR、ApoA5及Alarin水平比较，差异有统计学意义(F=36.32、19.46、55.32、35.27、74.70、35.14、19.90，P<0.05)。其中，轻度肥胖组儿童TG、FINS、脂联素、HOMA-IR及Alarin水平低于中度肥胖组，ApoA5明显高于中度肥胖组，差异均有统计学意义(t=5.57、4.76、3.91、8.02、3.60、4.11，P<0.05)。中度肥胖组儿童TG、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR及Alarin水平低于重度肥胖组，ApoA5明显高于重度肥胖组，差异均有统计学意义(t=2.66、4.98、5.11、4.25、4.19、2.86、5.33，P<0.05)。不同肥胖程度组间TC、HDL-C及FPG水平比较，差异无统计学意义(F=0.54、0.62、0.11，P>0.05)，见表2。

表1 肥胖组与对照组儿童代谢指标比较

表2 不同肥胖程度儿童组间代谢指标比较

2.3 肥胖儿童ApoA5、Alarin与代谢指标的相关性分析

相关性分析结果显示，ApoA5与TG、TC、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR呈明显负相关(P<0.01)，Alarin与TG、TC、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR呈明显正相关(P<0.01)，见表3。

表3 ApoA5、Alarin与代谢指标的相关性分析

3 讨 论

儿童肥胖以单纯性肥胖为主，表现为过度脂肪堆积，脂肪组织作为一个内分泌器官，可特异性分泌大量具有活性的脂肪因子，如脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及其他炎性因子等，广泛参与机体的能量与物质代谢及免疫炎症等多种生理过程[7]。既往研究表明，肥胖与代谢综合征(MS)的共同病理基础IR密切相关，儿童肥胖是糖尿病、NAFLD等MS的重要影响因素[8-9]，我国肥胖儿童中NAFLD检出率高达23%[10]。因此，深入研究促炎及抑炎性脂肪因子，以及代谢指标在肥胖儿童中的表达改变及作用机制或可为肥胖干预提供新的思路，对改善肥胖儿童预后具有重要的临床意义。

本研究分析肥胖儿童与健康儿童代谢相关指标，结果显示，肥胖儿童TG、TC、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR明显升高，HDL-C水平明显降低，且不同肥胖程度儿童组间上述指标存在明显差异，提示肥胖儿童存在糖脂代谢改变，该结果与既往研究结果一致[11]。ApoA5是新发现的主要分布于HDL、LDL及乳糜微粒的载脂蛋白超家族成员，有研究发现，ApoA5基因多态性与冠心病、血脂水平有关[12-13]，许虹等[14]研究发现，ApoA5与2型糖尿病等代谢性疾病的发生密切相关，糖尿病患者ApoA5水平与其腰围、腰臀比具有明显相关性，提示ApoA5具有重要的调节血脂的功能。本研究中，肥胖儿童ApoA5水平明显低于对照组，肥胖程度越重，其水平越低，且在肥胖进展过程中改变先于HDL-C等部分传统代谢指标，提示该指标对肥胖具有较高的灵敏度。相关性分析表明，肥胖儿童ApoA5水平与TG、TC、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR呈明显负相关(P<0.01)。既往研究表明，ApoA5可与LDL受体(LDLR)家族成员LDLR相关蛋白1(LRP1)有关，通过LRP1介导的胞吞作用被体内最大的TG蓄积池——脂肪细胞摄取并滞留在细胞内，并通过下调脂滴相关蛋白perilipin与Cidec的表达而增加脂质降解，参与脂肪细胞内TG的代谢，影响肥胖的发生与发展[15-16]。

Alarin是甘丙肽家族4种蛋白之一，特异表达于下丘脑不同核团及器官组织，是参与炎性反应、食物摄取、能量代谢、生殖及抗感染的重要活性因子[17-18]。本研究结果显示，肥胖儿童Alarin水平明显高于对照组，且不同肥胖程度儿童血清Alarin水平存在明显差异，轻度肥胖儿童Alarin水平明显低于重度肥胖儿童。提示肥胖儿童中Alarin水平改变早于HDL-C，说明Alarin对肥胖具有更高的灵敏度，是肥胖发生的早期防御反应之一。相关性分析结果显示，Alarin与TG、TC、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR呈明显正相关(P<0.01)，提示Alarin或与多种肥胖及代谢相关因子之间存在关联，共同参与肥胖及IR的发生与发展，该结果与既往研究结果一致[4,18]，进一步证实了肥胖儿童中Alarin与代谢间的密切关联。有研究表明，Alarin可通过调节下丘脑促性腺激素释放激素信号通路袭击黄体生成素的分泌而促进食欲，是一种重要的摄食调节因子，通过增加脂肪细胞膜中葡萄糖载体4(GLUT4)水平加速GLUT4的跨膜转运、增加骨骼肌细胞中囊泡相关膜蛋白2(VAMP2)水平而激活蛋白酶B(Akt)-VAMP2-GLUT4信号通路，增加脂肪及骨骼肌等细胞对葡萄糖的摄取，参与机体能量代谢，在肥胖及糖尿病的发生过程中扮演重要角色[19]。

综上所述，肥胖儿童ApoA5及Alarin发生明显改变，且与TG、TC、LDL-C、FINS、脂联素、HOMA-IR等代谢指标具有明显相关性，是反映儿童肥胖的良好血清标志物，可能与IR及肥胖的发生密切相关，可作为预防儿童肥胖形成及干预的重要靶点，值得进一步深入研究以降低儿童肥胖发生率、改善其远期预后。