肾癌诊疗相关进展

李凡 管维

肾癌是泌尿系统最常见的肿瘤之一，全球每年大约40万人罹患肾脏恶性肿瘤，其中17.5万人死于此疾病[1]。随着医学影像学技术的进展和体检筛查力度的加大，超过60%的病人在诊断时属于无临床症状的早期肿瘤，通过肾根治性切除或保留肾单位的手术治疗，这些病人均能获得良好的预后。但仍有部分病人在诊断时或逐步进展至晚期肾癌，存在远处转移的病人约占所有病人的17%。这些病人需要进行综合治疗才有望改善预后。肾癌的诊疗进展也主要是集中在上述方向。

一、肾癌的药物治疗进展

近年来，泌尿系肿瘤临床药物治疗研究进展最快的是免疫检查点抑制剂(ICI)的应用，其主要包括程序性细胞死亡-1(PD-1)、程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)以及细胞毒性T细胞淋巴抗原-4(CTLA-4)抑制剂的应用。肾癌具有天然化疗不敏感性，在使用mTOR抑制剂或者血管生成(VEGF)抑制剂后容易产生耐药性，因而为ICI在肾癌的治疗领域中的应用提供了机遇。

目前，酪氨酸酶抑制剂(TKI)联合ICI或者双ICI联合治疗方案已经成为晚期肾癌的标准治疗方案。美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲泌尿外科协会(EAU)等肾癌诊疗指南中对于低危晚期肾癌病人，推荐舒尼替尼、培唑帕尼或阿昔替尼联合帕博利珠单抗(Pembrolizumab)作为一线治疗方案。然而，对于低危病人使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双ICI治疗方案的疗效并不优于TKI单药治疗方案。相反，对于中高危晚期肾癌病人，指南推荐阿昔替尼联合帕博利珠单抗，或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双ICI作为一线治疗方案[2]。KEYNOTE-426的Ⅲ期研究中在对比阿西替尼联合帕博利珠单抗对比舒尼替尼单药后发现，前者能延长病人的总生存期和无进展生存期，并显著提高病人的客观缓解率(ORR 59.3% vs.35.7%)[3]。Checkmate214研究结论指出，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与舒尼替尼单药相比，两者中位总生存期分别为18个月和12个月，而无进展生存期分别为11.6个月和8.6个月，联合用药疗效显著优于舒尼替尼单药疗效[4]。然而，不论病人的危险度如何，目前的研究均指出，如果不考虑ICI不良反应对病人生存质量(Qol)的影响，使用ICI组病人的完全缓解率(CR)均高于舒尼替尼单药治疗的病人[5]。这提示接受ICI治疗的病人与以往TKI单药治疗相比，可能获得更好的远期预后。

去年一项Ⅲ期、开放、多中心、随机对照研究(CheckMate 9ER)的结论指出，对于转移性肾细胞癌病人，一线使用纳武利尤单抗联合卡博替尼(Cabozantinib)与舒尼替尼单药对比，尽管尚未达到研究终点，无法判断两组病人总生存率(OS)之间的差异，但联合ICI用药组病人的中位无进展生存期(mPFS)显著延长(16.6个月 vs.8.3个月)。此外，两组病人药物总体不良事件的发生率相似，纳武利尤单抗联合卡博替尼组病人3级以上不良事件发生率略高(60.6% vs 50.9%)，联合治疗组中约有19%的病人需要采用皮质类固醇治疗不良反应[6]。在另一项评估阿特珠单抗(Atezolizumab) 联合卡博替尼一线治疗肾细胞癌的安全性和有效性研究(COSMIC-021)里，研究者依据卡博替尼的使用剂量将病人分为40 mg和60 mg两组。两组病人的ORR分别为53%和58%，疾病控制率(DCR)均超过90%(94% vs 92%)。两组病人mPFS分别为19.5个月和15.1个月。但40 mg组病人的腹泻发生率低于60 mg组[7]。

随着ICI进入一线治疗方案，对于使用ICI后进展的病人，其治疗决策逐渐成为治疗晚期肾癌新的难题。为了使病人进行治疗前获得精准评估，BIONIKK Trial研究采用35个基因位点将ICI治疗后进展的病人分为4个亚型，各亚型对TKI及ICI的治疗应答效果不一。他们包括：(1)ccRCC1(immune-low)型：病人对舒尼替尼效果差，对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗效果好；(2)ccRCC2(angio-high)型：病人对舒尼替尼效果优于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗；(3)ccRCC4(immune-high)型：病人对舒尼替尼效果差，对纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用药效果好；(4)ccRCC3(normal-like)型：目前的研究结果尚不成熟[8]。

另外，KEYNOTE-146研究对ICI治疗后进展的肾癌病人采用lenvatinib联合帕博利珠单抗方案进行了Ⅱ期临床研究。在这项单臂研究中，病人的mPFS达11.9个月。说明在ICI治疗进展后，使用ICI联合VEGFR-TKI抑制剂是一种可行的选择。但60%的病人出现3级以上不良反应，14%的病人因此停药，而61.5%的病人需要调整lenvatinib的用药剂量，43%的病人需要延迟帕博利珠单抗给药[5]。可见联合ICI治疗后病人药物不良反应显著增加，需在用药期间密切监测治疗相关不良反应的发生。

在一项真实世界ICI治疗失败后二线舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的临床研究中，病人一线采用ICI单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或ICI联合VEGFR-TKI治疗，疾病出现进展后更换为舒尼替尼方案。所有病人中，二线舒尼替尼治疗后的ORR为28.6%。一线采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双ICI治疗组的ORR(44.0%)高于一线采用ICI联合VEGFR-TKI治疗组的ORR(16.7%)，但两组比较差异无统计学意义(P=0.10)[5,9]。可见无论既往的ICI治疗方案如何，续贯选择TKI药物也是可行的选择之一。

ICI在肾癌综合治疗中的另一个新的应用领域是术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗。尽管目前TKI(如舒尼替尼)已经获批用于肾癌病人术后的辅助治疗，但由于S-TRAC研究未能证实其在延长病人无进展生存率方面的获益，导致TKI在辅助及新辅助的治疗中受到了一定的限制[10]。这种局面为ICI的应用提供了新的机遇。目前，有五项Ⅲ期临床研究尚在进行，用于评价ICI在肾癌新辅助及辅助治疗中的作用。其中包括：(1)纳武利尤单抗联合伊匹木单抗辅助治疗研究(CheckMate 914)；(2)帕博利珠单抗新辅助治疗研究(KEYNOTE-564)；(3)阿特珠单抗新辅助治疗研究(IMmotion 010)；(4)durvalumab联合tremelimumab辅助治疗研究(RAMPART)；(5)纳武利尤单抗辅助和新辅助治疗研究(PROSPER)[5]。对于ICI在这些研究中究竟疗效如何，我们尚需拭目以待。

二、肾癌的减瘤手术治疗进展

对于局限性肾癌病人手术治疗能获得较好的预后；对于转移性或局部晚期的病人，以往泌尿外科医生认为减瘤性手术(CN)也能给病人带来一定获益。但由于CARMENA和SURTIME研究结论的推出，减瘤性肾切除的有效性受到质疑。但在TKI-ICI等多模式治疗方案背景下，其仍可能发挥着重要作用。

CARMENA研究是在TKI时代一项随机对照的Ⅲ期临床对照研究，目的用来评估MSKCC中度风险或不良预后病人采用减瘤性肾切除是否具有临床获益。该研究主要的研究结论包括：(1)并非所有的肾癌病人均能从减瘤性肾切除术中获益，对于中高风险病人应选用药物治疗，而非手术治疗。对于高风险病人，手术治疗非但无效，还会严重影响病人的生存质量。(2)17.7%的病人在接受减瘤性肾切除术后，未能继续采用舒尼替尼进一步治疗。(3)采用减瘤性肾切除术后，部分中高危组病人在维持舒尼替尼治疗过程中药物不良反应减少，生活质量有所提高。姑息性肾切除有望减少肾癌带来的症状，改善病人的生活质量[11-13]。

为了研究延期行减瘤性肾切除是否优于即刻行减瘤性肾切除，SURTIME研究对比了中危肾癌病人采用减瘤性肾切除续贯舒尼替尼与使用3个周期舒尼替尼后采用减瘤性肾切除再续贯舒尼替尼两组病人之间的差异。尽管两组病人的无进展生存率无显著差异，但延迟手术病人的中位生存期显著延长(32.4个月 vs.15.1个月)。此外，与延期手术相比，即刻手术组接受药物治疗的病人更少，用药更晚，用药时间更短。术前使用舒尼替尼可以更早、更有效的控制肿瘤进展，并在计划行手术前明确病人是否对药物治疗有效、有无疾病进展等情况，进而避免不必要的手术为病人带来的创伤[14-15]。综合上述两个研究可以发现，对于中高危病人，与手术治疗相比，TKI药物治疗处于更为重要的地位。

为了评估转移性肾细胞癌病人经ICI治疗后转移灶完全缓解(CR)后行减瘤性肾切除术清除残留病灶的可行性、安全性和肿瘤学预后，法国目前一项研究对8个中心的11例病人进行小样本回顾性研究。上述病人中10例行根治性切除术，开放手术途径7例，中位手术时间243分钟(135～345分钟)，平均失血量909 ml(40～4 000 ml)，手术困难(术中存在粘连/炎性反应)比率达81.8%。病人术后平均住院时间7天(2～15天)，术后30天内并发症发生率为54.6%。术后中位随访时间为15个月，73%(8/11例)的病人在1年后无疾病进展。54%(6/11例)的病人在1年内没有接受后续药物治疗。因而，他们认为对ICI治疗后的转移性肾细胞癌病人施行减瘤性肾切除术有助于达到影像学完全缓解，并能改善短期疗效。但药物治疗后炎症浸润引起的组织粘连，会增加手术的技术难度，进而增加术中及术后并发症的发生率[16]。

另一方面，对于非透明细胞癌的病人，一项对SEER数据库的回顾性研究发现，采用减瘤性肾切除术的非透明细胞癌病人2年死亡率为52.6%，远低于未手术的病人(77.8%)。而对IMDC数据库的分析也得出类似的结论。对散发性乳头状细胞癌病人采用减瘤性肾切除手术联合靶向药物治疗组病人的中位生存期达16.3个月，而未手术组病人仅8.6个月[17-18]。上述研究均为回顾性研究，而在CARMENA和SURTIME随机对照前瞻性研究中，病人未能表现出从减瘤性肾切除术中获益。因此，尚需更多的前瞻性研究来探讨减瘤性手术在非透明细胞癌病人中的应用价值[11]。

随着微创手术的广泛开展，对于传统开放手术与微创手术在病人预后方面差异的探讨从未停止。为了探讨开放手术与微创手术对转移性肾癌病人接受减瘤性肾切除治疗生存结局的影响，一项来自REMARCC注册中心的多机构回顾性分析，对2004～2019年期间接受减瘤性肾切除病人进行了随访。结果显示，接受开放手术的病人的中位生存期显著缩短(23.1个月 vs 39.6个月，P<0.05)。但两组病人手术类型、临床病理分期等比较，差异无统计学意义。因此，微创手术方式并不会降低病人的生存预后[19]。另一项来自REMARCC注册分析对不同风险组转移性肾细胞癌(mRCC)病人转移灶切除术对生存率的影响进行了研究。研究采用Motzer RCC标准将病人分成低、中、高风险组，并对转移灶进行切除。术后随访时间长达19.2个月。结果显示，转移灶切除术与高风险转移性肾细胞癌病人的生存获益无关，但与低风险转移性肾细胞癌病人肿瘤特异生存期(CSM)的改善和中低风险转移性肾细胞癌病人的OS的改善相关。研究者希望通过进一步的研究分析完善转移灶切除术的应用标准[16]。

虽然减瘤性肾切除术地位今非昔比，但对于如下特殊的转移性肾癌病人群体，减瘤性肾切除术仍具有一定的临床价值：(1)病人身体状况良好，低瘤负荷、低风险度。(2)对于因药物毒性而不适合立刻治疗的病人也可先行减瘤性手术，术后进行严密随访。(3)对于具有中低风险的转移性肾癌病人，经过药物治疗后，病情稳定或肿瘤缩小的病人可考虑行减瘤性肾切除。在这种情况下，病人对药物治疗的有效反应能作为是否手术治疗的评判标准。(4)对于有症状的病人，采用减瘤手术治疗能改善病人的生活质量[20]。

综上所述，自从肾癌的治疗进入VEGFR-TKI时代，肾癌的综合治疗发生了前所未有的改变。随着ICI时代的到来，我们已经进入了肾癌综合治疗新的时代。对不同阶段的肾癌病人，采用一线或二线ICI单药、联合TKI、双ICI药物的临床研究均显示出ICI较好的疗效和安全性。同时，外科手术的地位和治疗方式也产生了新的变化。今后肾癌的诊疗向着个体化、精准化、多模式方向发展，将为病人提供更为安全有效的治疗方案。