壁面切应力与颅内动脉瘤的研究进展

邹燕萍，徐锋

颅内动脉瘤破裂是自发性蛛网膜下腔出血最常见的原因，破裂后致残致死率高。因此，对颅内动脉瘤破裂风险评估的研究显得尤为重要。除了流行病学危险因素和动脉瘤形态学外，血流动力学在颅内动脉瘤的发生、发展和破裂等过程中也起着重要作用。计算机流体力学(computational fluid dynamics，CFD)的研究显示，许多参数可以预测动脉瘤破裂，其中壁面应切力(wall shear stress，WSS)被认为是血流动力学因素中最主要的影响因素[1-3]。由于缺乏统一标准，WSS这一参数如何影响动脉瘤自然史仍存在争议。现对WSS与颅内动脉瘤的研究进展综述如下。

1 动脉瘤血管壁结构

血管壁可分为内膜、中膜和外膜三层。内膜主要由直接接触血液的一层内皮细胞和内弹力膜构成，内弹力膜将内膜与中膜分开。中膜由平滑肌细胞(smooth muscle cells,SMCs)和Ⅲ型胶原纤维构成，颅内动脉分叉部的顶端往往缺乏平滑肌细胞。外膜由Ⅰ型胶原纤维、弹性蛋白、成纤维细胞、神经和滋养血管构成。外弹力膜是外膜与中膜间的弹性纤维层，但颅内动脉缺乏外弹力膜。

动脉瘤壁结构的组织学改变表现为内弹力膜缺失、中膜变薄和细胞外基质降解。Kataoka等[4]研究发现，内皮损伤、血管壁结构改变和炎症细胞浸润的程度与动脉瘤破裂风险显著相关。破裂动脉瘤的瘤壁脆性增加，与瘤壁中的巨噬细胞浸润导致平滑肌细胞缺失和基质蛋白降解有关。Frosen等[5]根据破裂风险将动脉瘤壁的组织学分为四类：(1)瘤壁内皮层连续，SMCs线形排列整齐(不容易破裂)；(2)瘤壁增厚，SMCs排列紊乱(低破裂风险)；(3)瘤壁细胞减少，伴有内膜增生或血栓形成(高破裂风险)；(4)瘤壁极薄，细胞过少，伴有血栓形成(极高危破裂风险)。Marbacher等[6]发现未破裂动脉瘤壁的内膜增生伴腔内血栓形成，而破裂动脉瘤壁常表现为内皮缺损、壁细胞缺失、细胞外基质降解以及很少形成腔内血栓。高分辨率MRI近年来也被用于评估动脉瘤的稳定性，瘤壁强化与破裂风险相关，动脉瘤壁结构改变导致动脉瘤破裂。

2 WSS定义

血液流动对血管壁产生的压力统称为血流应力，包括切应力、压力和张应力。WSS是血流对血管壁的切向摩擦力，平行作用于血管壁。壁压力是垂直作用于血管壁的压力，而壁张应力是垂直于血管壁的环形张力。WSS被认为是与动脉瘤发生、生长和破裂关系最密切的。WSS的大小与血流速度和血液黏度有关。当血流速度增高或降低时产生切应力梯度(wall shear stress gradient,WSSG)，血流加速时产生正向WSSG。

对于动脉瘤内的非稳态流体，瞬间的WSS可以随着空间和时间改变强度和方向。CFD研究者探索了WSS的不同定义，最常用的是时间平均WSS(time average wall shear stress,TAWSS)，用于解释持续暴露于异常WSS会导致血管壁薄弱的假说；一般采用一个心动周期作为平均时间。为了研究危险度分层而比较不同动脉瘤中WSS的整体水平，有时用TAWSS计算整个动脉瘤体分布的切应力平均值。然而，有些学者更喜欢用最大切应力(maximum wall shear stress，MWSS)去分析。这些参数值均需要使用分割动脉瘤颈和体的方法单独定义瘤体。

为了消除WSS值对入口条件的依赖，时间和空间平均WSS被载瘤动脉平均WSS值标准化。通过这一标准化的比值可以比较病理性动脉瘤壁和患者正常血管壁，这与目前动脉瘤的形态学研究相一致。除了直接对TAWSS反应，内皮细胞对暂时的震荡和WSS的空间梯度也会发生反应。震荡剪切指数(oscillatory shear index，OSI)作为评价脉动血流的一个重要参数，代表在收缩期和舒张期动脉瘤内的血流方向的快速变化引起的WSS的震荡大小，大的OSI表示WSS的方向变化较大。这些参数衍生出的多种参数如低切应力面积(low shear stress area，LSA)、切应力空间梯度(spatialwall shear stress gradient,SWSSG)、沿着血流方向的WSS导数也被用于这类研究。

3 WSS与动脉瘤形成

正常血管壁形成动脉瘤是多因素造成的，但机械刺激如高WSS诱发的细胞水平改变在颅内动脉瘤的发生阶段中起着重要作用。

Meng等[7]通过犬颈动脉建立血管分叉模型实验，发现血管分叉顶端附近血流加速区域出现血管破坏性重塑，表现为内弹力层破坏、平滑肌细胞缺失、平滑肌细胞增殖减少以及纤维连接蛋白缺失，提示血管分叉处高WSS及高WSSG会使血管壁顶部易发生动脉瘤。Metaxa等[8]结扎兔双侧颈总动脉瘤增加基底动脉血流，暴露于高WSS和正性WSSG的基底动脉顶端周围血流加快，呈现内弹力层缺失、中膜变薄和凸起形成等动脉瘤性血管壁重塑特征。Kulcsar等[9]随访观察3例患者瘤前状态到动脉瘤形成的自然史，发现动脉壁分析区域的WSS显著增高，相邻近端区域正向SWSSG加快。WSS值达到载瘤动脉的时间平均WSS值约5倍以上，SWSSG均超过40 Pa/mm。这些结果表明一小段动脉壁的高WSS和正性高SWSSG参与动脉瘤形成的起始阶段。Can等[10]对既往研究进行系统回顾和荟萃分析，结果发现高WSS和高梯度振荡数(gradient oscillation number,GON)与动脉瘤形成密切相关。尽管部分研究认为SWSSG与动脉瘤形成无关，但此类研究的对象多为侧壁动脉瘤[11-12]；而分叉部动脉瘤形成则与高WSS和正性高SWSSG密切相关[13-15]。

血管壁局部高WSS会触发内皮细胞功能变化和血管重塑，以适应局部血流动力学的变化，这被认为是颅内动脉瘤发生的早期血流动力学机制之一。当血流量增加时，内皮细胞感应高WSS引起的血管紧张度，使动脉血管扩张，从而降低WSS而维持血管的正常生理状态。持续升高的WSS降解细胞外基质，导致血管壁张力的降低进而形成动脉瘤。

4 WSS与动脉瘤生长

早期动脉瘤形成之后，瘤体内血流动力学发生改变，多以低WSS为主，瘤体发生形态改变[16]。血管壁内皮细胞层暴露于异常低WSS区，内皮功能失调，动脉重塑，导致动脉瘤生长[17]。Acevedo-Bolton等[18]发现巨大基底动脉瘤的迅速增长发生于WSS最低的区域。然而，有学者研究发现高切应力亦与动脉瘤生长相关。Sugiyama等[19]发现1例多发颅内动脉瘤患者其中两枚小脑后下动脉动脉瘤的血流动力学特征和增长方式不同，近端多叶形的动脉瘤生长区域WSS高水平，远端圆形动脉瘤在瘤囊生长处表现为低血流、低WSS和高OSI。Sforza等[20]随访33例未破裂颅内动脉瘤患者，发现生长动脉瘤较稳定动脉瘤具有更小的切率比、涡流比、粘性耗散比(viscous dissipation ratio,VDR)和更高的壁面切应力聚集。前者低WSS区域更大，高颈比(aspect ratio,AR)更大。生长动脉瘤的瘤内血流形式更为复杂，并非均一的WSS分布，这与集中的高WSS区域和大范围的低WSS区域相关。考虑到动脉瘤部位和大小等条件因素对WSS的影响，有学者选择相同部位和大小均一的未破裂动脉瘤进行配对分析研究，结果发现不稳定动脉瘤LSA明显高于稳定动脉瘤[21]。

5 WSS与动脉瘤破裂

目前更多学者认为低WSS与动脉瘤破裂高度相关。Shojima等[22]通过CFD研究20例大脑中动脉瘤发现，MWSS位于近瘤颈处，而非瘤顶或小泡处；动脉瘤区域的平均WSS明显低于血管区，而破裂动脉瘤瘤顶的平均WSS显著降低；因此其认为高WSS导致动脉瘤形成，低WSS导致瘤壁退行性变，从而促进动脉瘤生长和破裂。Miura等[23]对106例大脑中动脉瘤患者的形态学和血流动力学参数多因素分析也发现，低WSS是大脑中动脉瘤破裂的独立危险因素。Jou等[24]对破裂和未破裂颈内动脉动脉瘤患者进行对比分析，发现两组患者MWSS值的差异无统计学意义，但破裂动脉瘤壁的LSA明显增加。Xiang等[25]研究了119例动脉瘤患者血流动力学参数改变与动脉瘤破裂的关系，结果显示低WSS、低MWSS、高OSI、高LSA和NV与破裂动脉瘤显著相关；进一步多因素Logistic回归分析发现低WSS和高OSI是破裂动脉瘤的独立相关因素。

然而，Cebral等[26]一项210例动脉瘤患者的分析研究得出相反的结论。其发现较大的MWSS、流入道集中指数(inflow concentration index，ICI)、切应力集中指数(shear stress concentration index,SCI)和较低的VDR与破裂动脉瘤相关，而LSA、能量动力指数和低切指数无相关性。研究结果的差异可能与研究对象的差别有关，如侧壁动脉瘤的分析结果往往相反；另外，对LSA定义也各有不同。大多研究定义低于载瘤动脉WSS 10%作为低WSS，而Cebral等[26]将低于载瘤动脉瘤WSS一个标准差的阈值作为低WSS。因此，两项研究结果缺乏可比性。

既往研究表明动脉瘤越大越易破裂，且WSS受载瘤动脉直径和动脉瘤大小影响[27-28]。因而，为了消除动脉瘤大小对血流动力学参数的影响，有些研究选择大小、部位配对或镜像动脉瘤进行CFD分析[29-30]。Lauric等[27]研究发现，动脉瘤体积与WSS呈负相关，体积部位配对的破裂动脉瘤中低WSS更低，而平均WSS和MWSS的差异无统计学意义。Xu等[29]研究8例双侧后交通动脉镜像动脉瘤的形态学和血流动力学改变，发现低WSS、高LSA和高AR与动脉瘤破裂密切相关。Doddasomayajula等[30]则发现，同侧镜像破裂动脉瘤患者表现为高WSS振幅，具有更高的最大WSS和更低的最小WSS。

未破裂动脉瘤壁的薄壁被认为是动脉瘤破裂的危险因素之一。Kadasi等[31]通过术中所见判定动脉瘤壁情况，发现薄壁与低WSS有关。Suzuki等[32]研究50例大脑中动脉动脉瘤患者的瘤壁与CFD参数，发现最大压力差发生于约82%的动脉瘤薄壁区域。Cebral等[33]将动脉瘤壁分为动脉粥样硬化、厚壁、薄壁、破裂点和正常等5种瘤壁，结果发现低的慢血流涡流模式和震荡WSS与瘤壁动脉粥样硬化和增殖改变有关，血流冲击区附近常呈高血流条件模式表现为更高或更低的震荡WSS，引起局部瘤壁变薄；表明WSS的改变在血管壁重塑中起着一定作用。

关于动脉瘤破裂的研究多采用横断面数据研究，通过提取破裂动脉瘤的几何图像重建研究血流动力学，将其与未破裂动脉瘤相比较，筛选预测破裂风险的血流动力学参数。动脉瘤破裂后形态发生改变，也会引起WSS约20%～30%的改变。这种未破裂动脉瘤与破裂动脉瘤的对比研究预测动脉瘤破裂风险所得出的CFD参数(如WSS)是不精确的。因此，使用破裂前动脉瘤图像预测动脉瘤破裂风险显得尤为必要[34-35]。Takao等[34]随访观察50例后交通动脉瘤和50例大脑中动脉瘤患者；其中6例后交通动脉瘤和7例大脑中动脉瘤患者随访期间发生动脉瘤破裂出血，提取破裂前动脉瘤图像进行CFD分析，发现仅颈内动脉后交通部位破裂动脉瘤的最低WSS低于未破裂组，破裂组动脉瘤能量丢失(energy loss,EL)高于未破裂组，但差异无统计学意义，颈内动脉和大脑中动脉部位的破裂动脉瘤压力丢失系数(pressure loss coefficient,PLc)均明显低于未破裂动脉瘤；推测高PLc可使动脉瘤生长，形态改变，以避免血流冲击。

6 高-低WSS理论

Meng等[16]推测高WSS和低WSS通过不同的生物学机制引起颅内动脉瘤生长和破裂，高WSS和正WSSG诱发壁细胞介导的破坏-重塑过程，低WSS和高OSI诱发炎症细胞介导的破坏-重塑过程。动脉瘤的生长是由高WSS和正WSS梯度诱导的，通过内皮细胞的机械传导，当超过一定阈值时，血流动力学会启动生化级联反应，血管壁细胞局部生成和激活蛋白酶，大量弹力层被破坏和出现细胞凋亡，引起胞膜变薄和隆起形成。值得注意的是，在动脉瘤形成早期并未发现炎症细胞浸润，提示动脉瘤的血流动力学并非浸润的炎症细胞调控的。在动脉瘤形成后，隆起进一步发展成动脉瘤囊，而形成低切应力。次级漩涡形成或流量不稳定增加时，这一状况就会进一步恶化。低振荡剪切力可诱发内皮细胞炎症反应，内皮细胞产生活性氧，上调血管壁表面的黏附分子和细胞因子表达，增加管腔渗透性，促进白细胞在动脉瘤发展过程中迁移至瘤壁。这些浸润的白细胞可产生大量基质金属蛋白酶，降解细胞外基质；因此打破了动脉瘤合成与降解之间的平衡，导致颅内动脉瘤的增长和破裂。这种“干扰流”环境还可促进动脉粥样硬化斑块的形成，进一步加剧炎症细胞的影响。此外，这种炎症细胞介导的降解反应在血栓形成时更为明显。由于壁细胞降解依赖白细胞浸润，因此称之为炎症细胞介导的破坏-重塑过程。

7 存在问题及展望

由于缺乏合适的动脉瘤模型研究血流动力学的生物学机制，研究者多使用CFD分析颅内动脉瘤图像的方法寻找特征性血流动力学参数与颅内动脉瘤生长破裂相关的潜在机制。目前CFD的研究比较深入，从理想化的几何模拟到患者特异性的颅内动脉瘤几何模型，从稳态瘤体到按心动周期的血流，从定性的流体状态描述到复杂的定量化统计分析。然而，所有CDF研究仅有形态学数据，未将实时血压、血液粘性和动力学改变等因素考虑在内。模型研究均基于血液为牛顿液体，忽略动脉瘤壁的特征和载瘤动脉的几何形状等因素。目前大量分析工具和方法被应用于CFD研究，包括分割工具、分析软件和计算机条件等。样本量小、不同的参数定义和实验设计，均会影响研究结果的均一性。

目前大多数动脉瘤数据库都是横断面数据，将计算机工具用于临床诊疗有助于更好地纵向随访和分析动脉瘤血流动力学和自然史。从横断面数据建立有效的预测模型，随着时间发展新模型。颅内动脉瘤CFD和影像学测量结合纵向动脉瘤数据库，创建新的模型如流固耦合生长模型模拟动脉瘤生长，并结合高分辨MRI对血管壁评估，可以为研究者建立更有效的动脉瘤破裂风险评估[36]。

总之，CFD不能单独作为动脉瘤破裂的绝对预测指标，生物遗传学因素在动脉瘤破裂的过程中也起着重要作用。尽管预测动脉瘤破裂的危险因素仍存在争议，但WSS可以作为额外的参数评估动脉瘤破裂风险，能够对临床治疗策略或血管内介入材料有效性的评价提供帮助。