肝硬化患者营养不良、肌肉减少症及骨质疏松的防治

肖慧娟，韩 涛

1 天津医科大学三中心临床学院，天津 300170； 2 天津市第三中心医院 a.营养科，b.肝内科，天津 300170； 3 天津市重症疾病体外生命支持重点实验室，天津 300170；4 天津市人工细胞工程技术研究中心，天津 300170； 5 天津市肝胆疾病研究所，天津 300170

肝脏是人体重要的代谢器官，蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢以及维生素的储存和激活等都在肝脏中进行。肝硬化时，可出现复杂的营养素代谢改变，引发一系列营养问题或营养相关并发症，常见的包括营养不良、肌肉减少症(以下简称“肌少症”)和骨质疏松，这些营养和代谢问题又不同程度地影响患者的临床结局和预后。因此，重视并积极防治这些营养相关并发症对肝硬化患者具有十分重要的临床意义。

1 营养不良、肌少症及骨质疏松的定义及流行病学

营养不良指因能量、蛋白质或其他营养素缺乏或过量，导致身体成分(瘦体组织)和体细胞质量改变，对身体功能乃至临床结局造成不良影响的现象。包括营养不足和营养过剩两种情况。

肝硬化患者普遍存在营养不良，据报道其发生率为65%～90%[1]，且与肝硬化严重程度密切相关。一项多中心研究[2]显示,肝功能Child-Pugh A、B、C级患者营养不良的发生率逐渐升高，依次为16%、25%、44%。肌少症是指进行性、广泛性的骨骼肌质量和力量下降，由此导致身体活动能力和生活质量下降，病死率增加等不良后果[3]，它不仅与年龄增长有关(原发性肌少症)，还可由急性或慢性疾病包括慢性肝病(继发性肌少症)引起。营养不良与肌少症都存在身体成分肌肉质量和/或机体功能下降，故有学者认为肌少症是营养不良表现的一部分[4]。

肝硬化患者肌少症的发生率在20%～70%[5]。加拿大142例等待肝移植患者肌少症的发生率为51%，男性肌少症发生率明显高于女性(54% vs 21%)，且随肝功能Child-Pugh分级增加而升高(Child-Pugh A、B、C级分别为10%、34%、54%)[6]。本课题组对199例肝硬化患者分析显示肌少症发生率为36.7%，且与肝功能Child-Pugh分级相关[7]。研究[8]显示，肝硬化的病因影响肌少症的发生，其中酒精性肝病的肌肉丢失率最高。

营养不良和肌少症都会对肝硬化患者产生不良影响，如降低生活质量和生存率，增加感染、腹水、肝性脑病、围手术期并发症等发生风险，增加等待肝移植期间的死亡风险，是肝移植围术期不良结局的独立危险因素[9-11]。将肌少症纳入终末期肝病模型评分中，可改善肝硬化患者病死率预测，使准确率显著提高[12]。

肝性骨营养不良是肝硬化的常见并发症之一，包括骨质疏松和骨软化，以前者最为多见。骨质疏松是由于多种原因导致的骨密度和骨量下降，骨微结构破坏，使骨脆性增加，易发生骨折的全身性骨病。慢性肝病中20%～50%患者出现骨量下降，在胆汁淤积性肝病、酒精性肝硬化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及肝移植患者中较为常见[13]。

据报道，肝硬化患者骨质疏松的发生率为12%～55%[14]，高于一般健康人群，在胆汁淤积性肝病患者中尤为明显。研究发现随着肝病严重程度加重，骨密度下降更为明显。女性、营养不良、BMI低下、吸烟、过量摄入酒精是骨质疏松发生的危险因素。近来研究[15]发现，肌少症与慢性肝病患者骨质疏松的发生也密切相关。

2 营养不良、肌少症及骨质疏松的病因和发病机制

导致肝硬化患者出现营养不良的原因是多方面的[16]，主要包括患者食欲下降，因腹水压迫、并发消化道出血，多次住院，因检查准备要求等导致进食减少；为避免肝性脑病而予低蛋白饮食等；由于排到小肠的胆盐减少、合并有胃肠道黏膜病变、肠道蠕动能力减退、肠肝循环受损等致肠道吸收功能削弱，营养物质吸收下降；腹水、消化道出血、感染导致大量蛋白丢失，消耗增多；患者出现代谢紊乱，有研究表明34%肝硬化患者存在高代谢状态，静息状态下能量消耗超过预期20%；蛋白质分解增加，合成减少，支链氨基酸与芳香族氨基酸比值下降；脂肪分解增加，非酯化脂肪酸氧化和酮体生成，糖异生增加，肝糖原合成受损[17]。

肝硬化患者发生肌少症不仅仅是由于饮食摄入减少和宏量营养素的代谢紊乱，还与骨骼肌代谢失衡有关。骨骼肌含量是通过蛋白质合成、分解和成肌细胞调节的再生能力之间的平衡来维持的。骨骼肌蛋白水解的两个主要途径是泛素-蛋白酶体途径和自噬，身体活动缺乏和全身炎症都会激活泛素-蛋白酶体途径[11]。肝-肌轴介质，包括高氨血症、内毒素血症，卵泡抑素、睾酮和生长激素下降等，氨基酸紊乱，特别是支链氨基酸的减少以及由此导致的整体蛋白合成受损都会促进肝硬化患者肌少症的发生。肝细胞功能不全和门体分流促使肝硬化患者出现高氨血症，而高氨血症可通过肌肉生长抑素介导的哺乳动物靶向雷帕霉素(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号途径引发肌少症[18]。

肝硬化患者骨质疏松的发生与骨的形成和吸收平衡破坏有关，引起的可能原因有：胰岛素样生长因子-1合成减少，睾酮和雌激素缺乏，可导致成骨细胞数量减少、活性下降，破骨细胞寿命增加，骨吸收增加，骨重塑减少；维生素D代谢异常致血钙降低引发的继发性甲状旁腺功能亢进导致骨转换增加，骨密度下降；患者IL-1、IL-6和TNFα等升高，激活破骨细胞，促进骨吸收；维生素D在肠道的吸收减少，肝脏转化活性维生素D的能力下降，合成维生素D结合蛋白减少，导致血钙水平低下，影响骨代谢。

某些肝病如自身免疫性和慢性淤胆性肝病治疗长期使用糖皮质激素，长期接受阿德福韦酯等抗病毒治疗可能出现骨密度降低，骨量减少，甚至骨折[19-20]。此外，利尿剂、喹诺酮类和非甾体类消炎药、质子泵抑制剂等药物也可能干扰骨代谢。高胆红素血症、维生素K缺乏会导致骨形成受损和骨折的风险增加。长期过量饮酒引起营养不良和吸收障碍，直接影响骨代谢，导致骨质疏松，增加骨折的发生率[15]。

3 营养不良、肌少症及骨质疏松的评估和诊断

鉴于营养不良的预后较差，建议所有慢性肝病，特别是肝硬化患者进行快速营养筛查。目前营养风险筛查2002已推荐在临床广泛应用，而两种针对肝病的营养筛查工具——英国皇家自由医院营养优先工具和美国肝病营养不良筛查工具都需要进一步验证。欧洲肝病学会[21]提出，若肝硬化患者BMI<18.5 kg/m2或Child-Pugh C级，则营养不良的风险高。对存在营养风险或营养不良风险的患者应进行更详细地营养评估，包括膳食评估，人体测量如BMI、上臂肌围，人体成分分析，能量代谢检测，实验室检查如白蛋白等。这些方法单一指标存在一定的局限性，比如BMI可能受腹水的影响，白蛋白水平易受外源性蛋白输注等因素的影响。故应将上述多种方法结合起来进行综合营养评估。

近年随着对肌少症的研究增多，国内外指南将肌少症的评估纳入营养评估中。肌少症的评估包括肌肉质量、肌肉力量和机体功能。目前常用的检测骨骼肌质量的方法是通过CT或核磁共振扫描，选择第三腰椎(L3)水平横截面肌肉面积总和与身高平方的比值计算L3骨骼肌指数(skeletal muscle index, SMI)。肌肉质量受年龄、性别、种族等多种因素影响，SMI用于诊断肝硬化患者肌肉质量减少的界值尚未统一。

美国的一项多中心研究建议男性SMI<50 cm2/m2，女性SMI<39 cm2/m2为肌肉质量减少[22]。日本肝病学会[23]提出诊断肌少症男性和女性的界值分别为42 cm2/m2和38 cm2/m2。此外，还可以通过CT或核磁共振扫描测量腰肌厚度、大腿肌肉面积或厚度、超声测量大腿肌肉厚度等评价肌肉质量。握力测定是评价肌肉功能的常用方法，仅需握力计即可完成，简单、经济、实用。优势手握力男性>25 kg、女性>18 kg为正常，可排除肌少症[24]。机体功能评估可采用简易机体功能评估法、日常步速评估、起立-行走计时测试、6 min步行试验、爬楼试验等。

骨质疏松的诊断基于骨密度，通常用双能X线吸收法测量。根据世界卫生组织建议，当骨密度低于青年平均值2.5标准差(T值≤2.5)时考虑骨质疏松，当T值在-1.0～-2.5时考虑骨量减少；腰椎和髋部的骨密度测量是诊断骨质疏松和骨量减少的金标准[21]。

4 营养不良、肌少症及骨质疏松的防治

4.1 营养不良、肌少症的防治

预防和治疗营养不良、肌少症的主要措施是在肝硬化疾病本身治疗的基础上进行营养干预、增加身体活动、补充激素和药物治疗等。

4.1.1 营养干预 研究[23]显示，肝硬化患者24 h总能量消耗约是静息能量消耗的1.3～1.4倍。建议营养不良的肝硬化患者摄入30～35 kcal·kg-1·d-1或1.3倍静息能量消耗，以满足代谢需求。充足的蛋白质摄入可避免负氮平衡，对肝硬化患者预后有益。肝硬化患者蛋白质推荐摄入量为1.2～1.5 kcal·kg-1·d-1，以维持氮平衡，降低肌少症的发生率。

肥胖肝硬化患者减重(≥5%～10%体质量)可改善预后，推荐能量摄入减少至25 kcal·kg-1·d-1，同时注意在减重过程中防止肌肉丢失，建议代偿期肥胖肝硬化患者增加蛋白质摄入>1.5 kcal·kg-1·d-1[24]。每天少食多餐，包括加餐在内，将每日摄入能量和蛋白质等营养素分至4～6次小餐，避免长时间饥饿状态。

研究[10,21]显示，夜间加餐，口服补充至少含50 g复合碳水化合物的食物，对营养底物的利用和氮保留比白天仅仅增加能量摄入更有效。这也是肝硬化患者预防和逆转肌少症的有效措施。避免为预防肝性脑病而禁止或限制蛋白质摄入。2019年中华医学会发布的《终末期肝病临床营养指南》[25]提出轻微肝性脑病患者可不减少蛋白质摄入量，严重肝性脑病患者可酌情减少或短暂限制蛋白质摄入，根据患者耐受情况，逐渐增加至目标量。但2020年国际肝性脑病和氮代谢学会共识[26]建议肝性脑病患者应避免限制蛋白质的摄入。

肝硬化患者血浆中支链氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA)水平降低，在肝性脑病、肌少症的发生和肝细胞再生受损中起着重要作用。补充BCAA可能有一定治疗作用。临床研究证实肝硬化合并营养不良的患者补充BCAA可改善营养状况、肝功能、肝性脑病、生活质量和生存率。建议肝硬化患者经口饮食氮摄入不足时口服补充BCAA 0.25 kcal·kg-1·d-1[21]。当肝硬化患者出现腹水，应减少饮食中钠的摄入，但要平衡因口感差而饮食摄入减少的风险。此外，注意监测并补充维生素和微量元素，尤其是进食不足的患者。

4.1.2 运动 身体活动缺乏是肝硬化患者预后不良的独立预测因子。与其他慢性病一样，运动对肝硬化也有益。几项小型临床试验已证明运动使肝硬化患者的肌肉健康(质量、力量、功能)、生活质量、心肺功能和肝静脉压梯度降低有显著改善，且无不良事件。但值得注意的是这些试验中的大多数患者(63%～92%)是肝硬化Child-Pugh A级，而在Child-Pugh B/C级患者尚未进行系统评估，因此，对于Child-Pugh B/C级患者的运动指导仍需要进一步研究。

如无禁忌，尽可能鼓励肝硬化患者进行运动，逐步增加体力活动，以预防和/或改善肌少症[21]。有研究[27]建议在监督下进行30～60 min的中等强度运动，将有氧和抗阻运动结合起来，每周达到≥150 min。对于伴有食管胃底静脉曲张患者是否适合进行负重训练尚不清楚，建议小重量(如0.5～1 kg)重复负重训练[27]。

4.1.3 药物治疗 研究[28]显示对血清睾酮低的男性肝硬化患者用睾酮治疗1年可增加肌肉质量、骨密度。但长期使用睾酮时应谨慎，因为可能增加心血管事件、红细胞增多症、胆汁淤积症、前列腺癌和肝癌的风险[29]。

由于血氨消耗肌肉中的BCAA，能激活肌肉生长抑素，长期的降氨策略可能会增加肌肉质量和力量；除了BCAA外，其他药物对骨骼肌的影响需进一步验证，如L-鸟氨酸-L-天冬氨酸、利福昔明、乳果糖等[30-31]。有研究[32-33]提示，肌肉生长抑素拮抗剂、mTORC1激活剂、抗氧化剂、线粒体保护剂、卵泡抑素等可能有益于骨骼肌蛋白合成，但对肝硬化患者的作用还缺乏足够的临床证据。

4.1.4 其他 针对肝病本身的一些治疗可能在一定程度上改善营养不良和肌少症。小样本研究发现实施经颈静脉肝内门体分流术后门静脉压力降低，部分患者肌肉质量增加[34]，但需要注意经颈静脉肝内门体分流术的潜在风险。肝移植作为终末期肝硬化患者治疗的关键手段，可祛除许多肌少症促发因素，恢复正常肝功能和门静脉压力，有助于改善患者的肌肉质量。但移植后使用免疫抑制药物如皮质类固醇、钙神经素抑制剂和mTOR抑制剂也会影响肌肉质量[35]。

4.2 骨质疏松的防治

肝硬化患者是骨质疏松的高危人群，建议对于存在钙和/或维生素D缺乏、曾经发生脆性骨折、绝经后、需长期使用糖皮质激素治疗(>3个月)、肝移植术前患者，均应检测骨密度，即使骨密度正常也应2～3年后复查。此外，使用阿德福韦酯等抗病毒的乙型肝炎患者应定期监测血磷水平，避免因长期低磷造成骨钙磷沉积异常而发生骨质疏松。骨质疏松确诊后要根据肝硬化病因积极治疗原发病，改善肝功能，对症处理骨质疏松。

4.2.1 调整生活方式 调整生活方式是防治骨质疏松的基础措施，包括加强营养，均衡膳食，摄入充足的蛋白质、钙、维生素D、维生素K等骨代谢所需的营养物质，促进骨骼健康；规律运动，有氧和抗阻运动结合，注意量力而行；还要保证充足日光照射，建议每天尽可能多地暴露皮肤于阳光下晒15～30 min，每周2次，以促进体内维生素D的合成。此外，尽量减少已知加速骨丢失的因素，如吸烟和饮酒等，避免过量饮用咖啡及碳酸饮料。

4.2.2 补充钙和维生素D 钙和维生素D是预防和治疗骨质疏松的基本用药。钙每天的摄入量应达到1000～1500 mg/d，25-(OH)D补充剂量一般为400～800 IU/d或260 μg/2周。骨化三醇[1,25-(OH)2D3]是维生素D的活性代谢产物，可用于肝病患者，一般剂量为口服800 IU/d，或每周5000 IU。

4.2.3 抑制骨吸收药物 双磷酸盐是一种抗分解代谢药物，可增加骨量和减少骨质疏松后骨折的发生。欧洲肝病学会[21]推荐当慢性肝病患者出现骨量减少和骨质疏松、等待肝移植时可联用双磷酸盐与钙和维生素D。降钙素可抑制破骨细胞活性，促进钙在骨质上的沉着，已用于治疗骨质疏松患者。降钙素联合钙和维生素D改善原发性胆汁性肝硬化患者的骨密度。

有研究显示雌激素可以有效防止原发性胆汁性肝硬化、绝经后女性肝移植后的骨质流失。男性性腺功能减退患者使用睾酮也可治疗骨质疏松，欧洲肝病学会建议患有性腺功能减退症的男性应考虑睾酮补充。但睾酮可能会增加肝硬化患者的肝细胞癌风险，故在使用前应慎重评估风险。雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，通过减少骨吸收和骨转换，从而增加骨密度，已用于治疗非肝病骨质疏松患者，在合并有原发性胆汁性肝硬化的绝经后女性患者中使用显示它可改善腰椎骨密度[14]，但其对其他病因肝硬化骨质疏松患者的作用还需进一步证实。

4.2.4 促进骨形成药物 甲状旁腺素类似物如特立帕肽可刺激骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。氟化钠可增加骨质疏松患者的腰椎骨量。有研究[14]发现，原发性胆汁性肝硬化患者用氟化物和依替膦酸盐治疗两年后，脊椎骨密度略有增加。肝硬化患者使用的有效性和安全性尚需进一步研究。

4.2.5 尽量避免或少用影响骨代谢的药物 对于骨质疏松和骨折高危患者避免使用阿德福韦酯、富马酸替诺福韦酯进行抗病毒治疗，可选择恩替卡韦、富马酸丙酚替诺福韦，后两者对骨密度和肾功能的影响较前两种药物更低[20]。

5 小结与展望

营养不良、肌少症和骨质疏松是肝硬化患者常见的营养相关并发症，与患者的临床结局和预后密切相关。因此，在治疗肝硬化患者原发疾病的同时，进行合理的营养干预和运动是防治营养不良、肌少症和骨质疏松的基础措施。在临床实践中如何制订科学合理的防治方案，仍是亟待解决的问题。

作者贡献声明：肖慧娟负责收集分析资料，撰写论文；韩涛拟定写作思路，指导文章撰写及修改并最后定稿。