肝硬化的诊断、分期及治疗原则

王 宇，王 民，张冠华，何福亮，欧晓娟，贾继东

首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心，肝硬化转化医学北京市重点实验室，国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京 100050

肝硬化是各种慢性肝损伤机制导致的炎症坏死、纤维化及假小叶形成，因肝实质细胞减少、结构塌陷和血管变形扭曲导致肝脏储备功能受损和门静脉高压等临床表现[1-2]。既往肝硬化被简单地划分为代偿期和失代偿期[3]，治疗也主要是针对各种并发症。近年来，随着对肝硬化病因、发病机制、病理生理的研究不断深入，其诊断、分期和治疗观念也有了很大变化，本文择要介绍如下。

1 肝硬化的临床诊断

弥漫性肝纤维化伴假小叶形成是病理组织学上诊断肝硬化的“金标准”。但肝穿刺为有创检查手段，难以普遍采用。近年研究发现，无创肝纤维化检测手段有助于早期肝硬化的诊断。常用诊断方法包括APRI、FIB-4等基于血液的指标以及肝脏瞬时弹性测定等基于影像技术的方法。这些无创检查可以很好区分是否存在肝纤维化或肝硬化，但其诊断界值因病因而异，需要结合其敏感性和特异性进行解读。

我国有关指南建议，对于慢性HBV感染者，肝脏硬度值(liver stiffness measurement, LSM)>17.0 kPa时可诊断肝硬化，LSM<10.6 kPa时可排除肝硬化[4]；而对于慢性HCV感染者，建议以LSM>14.6 kPa作为肝硬化诊断界值，<9.3 kPa可排除肝硬化[5]；对非酒精性脂肪性肝病患者，LSM>15.0 kPa考虑肝硬化，<10.0 kPa排除肝硬化[6]；酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考虑肝硬化，<12.5 kPa排除肝硬化[6]。

对于无创手段难以确定诊断，且存在严重凝血功能异常和/或严重血小板减少、腹水等经皮肝穿刺禁忌证的病例，可采用经颈静脉肝穿刺活组织检查，并可同时行肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)测定，有助于判断病因和预后。应当注意，以门静脉高压为突出表现者，需要与非肝硬化门静脉高压(如先天性肝纤维化和非肝硬化性特发性门静脉高压等)进行鉴别[7]。

对于已经出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血(gastroesophageal variceal bleeding, GEVB)及肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)等严重并发症者，结合病史大多可以做出失代偿期肝硬化的临床诊断。对于尚未出现这些并发症的患者，可以综合考虑病史、临床表现、血液学、生化学及影像学检查做出代偿期肝硬化的临床诊断[2]：(1)肝组织病理学显示弥漫性肝纤维化及假小叶形成，即可诊断为肝硬化。(2)如果未行肝组织病理学检查，符合以下5条中2条以上且除外非肝硬化性门静脉高压者，可临床诊断为肝硬化：①胃镜检查显示食管胃静脉曲张；②影像学检查：超声、CT或MRI有肝硬化的影像学特征；③肝脏弹性测定：LSM>13 kPa；④肝脏合成功能减低表现：血清白蛋白降低、凝血酶原时间延长；⑤脾功能亢进表现：血小板、白细胞或血红蛋白降低等。

2 肝硬化的临床分期

目前认为，肝硬化是一个动态发展的过程。其不同阶段有不同的临床表现和预后。

2.1 基于主要并发症的临床分期 两期分期法是最常用的分期方法。根据肝硬化的自然史，代偿期肝硬化是指尚未出现腹水、GEVB、HE等严重并发症者；而一旦出现上述并发症之一，则诊断为失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化患者的死亡风险是普通人群的4.7倍，中位生存时间为12年；失代偿期肝硬化患者的死亡风险高达9.7倍以上，中位生存时间仅为2年[3,8]。

D’Amico等[9]根据1649例肝硬化患者的临床特点和预后信息，提出了肝硬化4期分期法(1～2期为代偿期，3～4期为失代偿期)。1期为无食管胃静脉曲张和腹水，2期为存在食管胃静脉曲张但无腹水，3期为有腹水伴/不伴有食管胃静脉曲张，4期为有食管静脉曲张破裂出血(esophageal variceal bleeding, EVB)伴/不伴有腹水。各期的1年病死率分别约为1%、3.4%、20%和57%。

之后，Arvaniti等[10]研究发现，肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)或菌血症等严重感染后，死亡风险增加近4倍，30天病死率为30%，1年病死率高达63%～66%。因此认为，严重感染导致的死亡风险高于GEVB，应划分为肝硬化第5期。另一项回顾性研究[11]显示，肝硬化患者发生肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)后的1年病死率为63%，因此，HRS有可能成为定义肝硬化第5期的另一个指标。

D’Amico等[12-13]近期提出，应采用竞争风险模型，而不是Kaplan-Meier风险评估和Cox回归的方法来建立多期模型。并由此提出了7期分期法，增加了早期(0期)和终末期(6期)2个阶段。代偿期肝硬化为0～2期：0期为无食管胃静脉曲张，HVPG在5～10 mm Hg之间；1期为无食管胃静脉曲张，但HVPG≥10 mm Hg；2期为存在食管胃底静脉曲张。失代偿肝硬化为3～5期：3期为出现EVB，4期为第1次发生出血以外的失代偿事件，5期为再次发生失代偿事件。终末期为6期，即为失代偿阶段的晚期，出现难治性腹水、HE、严重感染、肾衰竭和慢加急性肝衰竭。这7个阶段(0～6期)所对应的1年病死率分别为0、0、0～5%、20%、24%、50%～78%和50%～97%。

2.2 基于HVPG的分期 由于门静脉高压贯穿于肝硬化发生、发展的整个过程，因此根据HVPG分期更能以反映疾病发展过程中门静脉高压所导致的血液动力异常程度[14]。代偿期肝硬化分为2个阶段：即HVPG<10 mm Hg(不存在静脉曲张)，HVPG在10～12 mm Hg之间(存在临床显著门静脉高压，约一半患者存在静脉曲张)；在失代偿期肝硬化阶段：HVPG>12 mm Hg[15]。

2.3 肝功能储备评分及分期 Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分将肝硬化分为3期：A期(5～6分)为代偿期，B期(7～9分)为早期失代偿阶段，C期(10～15分)为晚期失代偿阶段；这3期相应的1年病死率分别为5%、20%和55%，2年病死率分别为10%、30%和62%[9]。

终末期肝病模型(model of end stage of liver disease, MELD)评分主要用于预测近期(特别是3个月)死亡风险，是评价评估肝移植适应证及其优先顺序的主要标准。而MELD-Na评分在预测远期病死率方面更优，当MELD-Na评分为10、11～20、21～30和>30时，其2年的病死率分别为11%、33%、54%和64%[16-17]。

3 肝硬化总体治疗原则

肝硬化明确诊断后，应尽早开始系统规范的治疗[1,3]。对于代偿期肝硬化患者，治疗目标是防止失代偿的发生；对于失代偿期肝硬化患者，治疗目标是防止进一步失代偿、避免肝移植及死亡的发生[14]。肝硬化的治疗尽可能包括采取针对病因的治疗、针对主要发病机制及主要并发症的治疗，以及综合支持治疗。

3.1 针对病因的治疗 病因治疗是肝硬化治疗的关键。治疗原发病的手段包括：针对酒精性肝硬化的戒酒，针对HBV、HCV的抗病毒药物，针对自身免疫性肝炎的免疫抑制剂，针对原发性胆汁性胆管炎的熊去氧胆酸等。国内外多项研究[18-21]显示，病因治疗可以有效阻止肝硬化的进展，甚至可以使失代偿期肝硬化患者逆转为代偿期肝硬化(即再代偿期肝硬化)，从而降低病死率、改善生活质量。

3.2 针对关键发病机制的治疗

3.2.1 降低门静脉压力的治疗

门静脉高压是造成血液动力改变的始动因素，且随着疾病进展，门静脉高压所致血液动力学异常更为突出，是导致各种并发症的基础。因此，有效降低门静脉压力，可以延缓疾病进展、降低失代偿事件的发生率。

3.2.1.1 非选择性β受体阻滞剂(non-selective β blocker,NSBB) 这类药物通过抑制心脏的β1受体降低心率，通过抑制内脏血管的β2受体，导致内脏血管收缩、减少门静脉血流量，从而降低门静脉压力。卡维地洛还能阻断α1受体，导致门静脉扩张，从而更有利于降低门静脉阻力。NSBB与内镜联合治疗已广泛应用于EVB的一级和二级预防[22]，以阻止疾病进展、减少失代偿事件的发生。

3.2.1.2 他汀类药物 此类药物通过增加肝脏内一氧化氮含量，从而扩张门静脉、降低门静脉压力。此外，他汀类还具有改善窦内皮细胞功能和肝脏微循环，减少缺血再灌注损伤、抑制纤维化等作用。一项针对失代偿肝硬化患者的安慰剂对照研究[23]显示，辛伐他汀不能降低再出血率，但可改善两年生存率，可能与其降低心血管事件的发生有关。因此，对于存在代谢或心血管危险因素的肝硬化患者，可以考虑使用他汀类药物治疗[24]。

3.2.1.3 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) TIPS治疗可持续有效地降低门静脉压力，改善血液动力学。常用于经药物和内镜治疗失败的急性GEVB患者的“挽救性”治疗，以及针对HRS和难治性腹水的治疗。早期实施TIPS(72 h内，最好24 h内)可显著降低急性出血控制失败率或再出血率，并能提高近期及远期的生存率；最新荟萃分析[25]显示，CTP-B/C级患者均可获益，可使1年死亡风险降低36%。另一项荟萃分析[26]表明，经TIPS治疗后，93%的1型和84%的2型HRS患者的肾功能得到改善，其1年生存率分别提高到47%和64%。

3.2.1.4 内脏缩血管药物 特利加压素、生长抑素及其人工合成衍生物奥曲肽等通过收缩内脏血管、降低门静脉血流，从而降低门静脉压力，广泛用于急性GEVB及HRS的治疗。这些药物可有效治疗出血，降低短期内再出血风险，或有效降低血清肌酐水平、促进HRS逆转，但多不能有效改善长期生存率[27-28]。

早期开始降低门静脉压力的治疗，有可能延缓血液动力学恶化的速度，从而在一定程度上改善预后。但应注意，NSBB不能用于有顽固性腹水、SBP、HRS或血压低于90/60 mm Hg者，以及存在门静脉高压性肺动脉高压者[29-30]。另有报道[31]，NSBB可使肝硬化门静脉血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)的风险增加5倍。他汀类药物用于CTP-C级患者时，可能需要调整剂量，并应警惕药物性肝损伤的发生。TIPS术后HE的发生率增加，应注意采取防治措施。此外，TIPS治疗会加重右心功能不全，因此禁用于有门静脉高压性肺动脉高压者；是否可用于肝肺综合征患者，尚存在争议。

3.2.2 抗凝治疗 PVT是肝硬化常见的并发症之一。急性完全闭塞性PVT可以在短时间内增加门静脉压力，加重腹水、增加静脉曲张破裂出血风险[32]及内镜下止血的失败率和再出血率[33]。当PVT累及肠系膜上静脉时可导致肠缺血坏死、穿孔、休克甚至死亡；PVT还可增加肝硬化患者肝移植术后30 d和1年病死率[34]。目前，可采用低分子肝素、华法林或直接口服抗凝药进行抗凝治疗[35]。

抗凝治疗对肝硬化预后及生存的影响，目前尚存争议。最近一些研究显示，肝硬化合并PVT者经过抗凝治疗有更好的预后，低分子肝素在减少失代偿及改善生存率方面可能更有优势[36]；接受抗凝治疗者静脉曲张出血率明显降低(比值比为0.232)[37]，获得完全再通者比无再通或部分再通者有更高的生存率[38]。等待肝移植且存在PVT和肠系膜上静脉血栓，是抗凝治疗的绝对适应证。

3.2.3 抗感染治疗 失代偿期肝硬化患者发生细菌感染后，死亡风险增加3.75倍，其1个月和1年的病死率可达30%和63%。感染还可引起严重并发症，如高动力循环状态、SBP、HE、EVB、HRS、PVT和慢加急性肝衰竭等，从而加速病情进展，导致患者死亡。

肝硬化患者出现门静脉高压后，肠道菌群及肠道通透性的改变，导致细菌易位，进入循环系统，通过病原相关分子模式作用于免疫细胞，后者释放细胞因子和炎症因子导致内脏血管扩张，加重血液动力学障碍[39]。回顾性研究[40-41]显示，口服利福昔明可降低包括HE、SBP和消化道出血在内的多种严重并发症的发生率，其疗效有待前瞻性研究进一步证实。

3.3 综合支持治疗 肝硬化特别是失代偿期肝硬化患者，因热量和蛋白摄入不足、消化吸收不良、三大物质(糖类、脂类及蛋白质)代谢改变，以及体力活动减少等因素，常存在营养不良、肌少症及虚弱[42]。而这些并发症的存在，可显著增加感染、HE、腹水等各种传统并发症的发生，从而影响生存和生活质量。

通过少量多餐(特别是睡前少量加餐)提供适当和足量的热量与蛋白质，鼓励适当体力活动甚至低强度体育锻炼，戒烟、戒酒，改善口腔卫生等，能有效改善营养不良、肌少症及虚弱，从而降低各种并发症的发生和对住院的需求，并改善生活质量[43]。

3.4 肝移植 目前，原位肝移植仍然是治疗终末期肝病及包括符合特定选择标准的肝癌在内的各种并发症最彻底最有效的手段。因此，对于失代偿期肝硬化患者，在积极给予内科治疗的同时，应注意及时发现并转诊需要肝移植的终末期患者。

作者贡献声明：王宇负责写作设计、搜集资料并分析，撰写论文；王民、张冠华、何福亮及欧晓娟参与搜集资料、修改论文；贾继东负责写作设计、思路指导及论文修改并最后定稿。