常见引经中药在现代靶向治疗中的应用

张明霞，魏韶锋,2，郑 琴*，章德林*，杨 明，朱丽云，曾维焕，王 倩

(1.江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 330004；2.江西中医药大学科技学院，江西 南昌 330004)

引经中药是指可引导其它中药的药力到达病变部位的一类中药[1]。早在《医学管见》中载“引经即引治病之使，致谓病之所在，各须有引导之药，使药与病遇始得有”；《医学读书记》载“药无引使则欠亨病所”。现代医学则认为引经中药是具有较强的趋向性，具有独特的靶点效应，将引经中药作为药物的“载体”可将药物传导至作用点或靶器官，在保证药物治疗效果的同时，用降低非靶向性药物的副作用等特点的一类中药[2]，将引经理论与现代靶向研究相结合是对中药归经和引经理论的一种创新[3]。本文总结了近年来引经中药在靶向给药和靶向治疗中的应用，以期为引经中药的研究和应用提供思路。

1 引经理论的发展

引经中药是在归经理论的基础上经过临床长期实践并进行总结得到。不同的时代对引经中药有不同的阐述。最早于《黄帝内经·素问·宣明五气篇》中提出“五入”“五走”等归经的理论基础[4]，《神农本草经》奠定了引经理论的基础，而后南唐陈士良《食性本草》描述中出现引经中药增强其他药物药效的描述[5]。金元时期，张元素在《医学启源》首次提出引经理论，该论著出现不同于“归经”的“引经”论述，指出升麻为“足阳明胃、足太阴脾引经中药，若补其脾胃，非此为引用不能补”，独活为“足少阴肾引经中药”等引经概述[6]，后张元素十二经分列每经的引经中药，如足太阳膀胱经为羌活等论述，至此创立“引经报使”学说[7]。明代后《本草集要》提出“小肠与膀胱太阳经：藁本、羌活，下用黄柏”等引经理论[8]。清代对引经中药的向导性有了具体的描述，吴鞠通在《温医病书》中言“药之有引经，如人之不识路径者用向导也”。引经理论发展的过程中，在《资蒙医经》《医方集解》《珍珠囊》《本草纲目》等中论著记载了引经理论与实际运用相结合的例子，如《医方集解》将复元活血汤中柴胡释为“肝胆之经，行于胁下，……故以柴胡引用为君”，《本草纲目》叙述了引经中药的不同作用，“青皮、柴胡等均能够引入足少阳胆经，而葱白、升麻、桔梗等均可引入手太阴肺经……”等论述[9]。现代中医临床研究表明，引经中药的应用能够提高临床疗效，具有靶向治疗的作用，补益肝肾方剂中配伍引经中药用以治疗肝肾亏虚型内障眼病[10]；“蛇床子-补骨脂”配伍桔梗实现乳腺癌骨转移裸鼠上肢骨转移的治疗[11]。故将中药引经理论同现代靶向治疗融会贯通，以此来说明中医药理论和应用的先进性与现代靶向给药的一致性。

2 引经中药在现代靶向治疗中的应用

结合现代研究论证引经理论成为引经理论被广为认知的必要条件，现已有诸多研究对引经中药的理论概述进行剖析。引经中药的现代研究主要为外方中配合使用具有“向导”作用的引经中药，引经中药做为复方疗效靶向的载体，能使复方药力直达病所提高复方疗效[12]。除此之外，单味引经中药联合某种治疗药物，以增强治疗药物的疗效，该研究将引经中药同西药联合使用，使引经中药的基础概念不仅局限在引导其他中药的药力到达病变部位，而对西药也具有一定的引导作用。

2.1 引经中药在脑靶向治疗中的应用 引经中药中具有脑部向导性的中药常见的有冰片、川芎、石菖蒲等中药。冰片常作为佐使药，应用颇广。正如《本草衍义》所云，“独行则势弱，佐使则有功”。冰片属芳香开窍中药，具“引药上行”之功效[13]。研究表明，冰片可增加血脑屏障的开放程度，促使其他药物透过血脑屏障[19]，作为药物递送载体，可提高药物靶向大脑和渗透血脑屏障的能力[14]。如冰片能增强山柰酚等药物在脑内的浓度[15]，促进甲氨蝶呤、尼莫司汀等药物通过血脑屏障的渗透，增加脑内药物的浓度，其机制为抑制TNF-α、ZO-1、Claudin-5表达或增加CAM-1、F-actin、P-gp、5-HT表达来提高化疗药物血脑屏障的透过率，以增强疗效[16]。川芎属活血行气药，古有“头痛必用川芎”之说。川芎有效成分川芎嗪联合一线化疗药物紫杉醇，与单用紫杉醇治疗相比，能促进肿瘤细胞凋亡[17]。将川芎挥发油同替莫唑胺联合使用，可提高内皮细胞的通透性，降低药物的排出量，促进替莫唑胺进入胶质瘤细胞内，增强脑胶质瘤的治疗作用[18]。其机制为川芎主要成分通过抑制GLUT-1、claudin-5、occludin、P-gp蛋白表达来影响血脑屏障的屏障功能。除上述常见引经中药外，白芷、苍术等引经中药也有少量研究(表1)，引经中药如何在脑部疾病的治疗中发挥作用，需要进一步研究证明。

表1 引经中药在脑靶向治疗中的应用

2.2 引经中药在肝靶向治疗中的应用 引经中药在肝靶向治疗中，最为常见的即为柴胡、甘草等引经中药。《本草思辨录》载“柴胡善调和……柴胡入肝”，《太平惠民合剂局方》中的逍遥散，《医方集解》中的龙胆泻肝汤，多方中柴胡皆引诸药归肝胆经。研究表明，醋柴胡可增加白藜芦醇、大黄酸、氧化苦参碱等药物的肝摄取，其相对摄取率增加幅度在79%～250%之间，同时降低这些成分在非靶组织的峰浓度[25]。醋柴胡可通过引经作用增强龙胆苦苷的靶向性[26]。柴胡或通过对细胞膜P-gp表达的抑制，影响细胞膜的主要成分间接增加其通透性以达到引经作用的效果[27]。《顾松园医镜》记载甘草“调和诸药，相协力共为而不争”具有补脾益气，清热解毒，痈肿疮毒，祛痰止咳，治脘腹、四肢挛急疼痛等功效[28]。研究表明，甘草次酸-苦参碱复合物的作用效果高于单独使用两味药的作用效果，甘草次酸可显著增强苦参碱的抗肿瘤作用[29]。甘草次酸具有肝靶向性效果，经甘草次酸修饰的脂质体抗肿瘤效果可显著增加[30]，肿瘤部位细胞摄取和选择性聚集明显增强，表明甘草次酸修饰提高了药物的肿瘤靶向性。其作用机制可能是甘草次酸具有P-gp的抑制和靶向肝细胞的药物传递作用[31]。《丹溪心法》载“左金丸中吴茱萸辛热入肝，黄连苦寒入心，吴茱萸为肝经引药，可引黄连之寒来清肝火”[32]。研究表明，吴茱萸可增加大黄酸、黄连生物碱在肝脏中的浓度[33]。吴茱萸碱联合其他化疗药物或配合其他中药方剂时可通过协同作用增强抗肿瘤作用，如吴茱萸碱可增强长春新碱等化疗药物的抗肿瘤活性，逆转肿瘤细胞的化疗抵抗；小檗碱和吴茱萸碱联合用药在治疗大肠癌时，对P-糖蛋白阳性的细胞具有协同抗癌活性，其作用机制或是抑制肿瘤相关蛋白的表达，吴茱萸的活性基团可用于肿瘤治疗剂型中的靶向修饰[34]。

2.3 引经中药在肺靶向治疗中的应用 桔梗为肺之舟楫，为肺经“引经报使”之首选。《本草通玄》载“桔梗之用，惟其上入肺经，肺为主气之脏，故能使诸气下降，世俗泥为上升之剂不能下行，失其用矣”。《本草求真》云，“桔梗系开提肺气之品，可为诸药舟楫”。实验证明，桔梗可增加肺中芍药苷含量[35]。将罗红霉素与桔梗联合应用，桔梗可使罗红霉素在肺中分布时间提前，提高罗红霉素在肺中的药物浓度[36]。其引经作用机制或为降低肺中P-gp表达量从而增强了药物靶向肺组织的能力[37]。天王补心丹“假桔梗为舟楫，远志为向导，和诸药入心经而安神明”将该方中的桔梗去除，全方的镇静、催眠与抗惊厥作用有所降低，以此说明该方借桔梗“载药上行”作用增强疗效[38]。除桔梗之外，肺部引经中药有海浮石、浙贝母、杏仁等。

2.4 引经中药在其他靶向治疗中的应用 根据不同的引经分类，引经中药被分为十二经引经中药，通过数据分析得出菊花药对，菊花-熟地黄(补虚药)、菊花-蒺藜(平肝息风药)、菊花-枸杞子(补虚药)、菊花-甘草(补虚药)、菊花-枸杞子(补虚药)-熟地黄(补虚药)[3]，可见引经入目药菊花常与补虚药进行配伍使用，引经中药不仅可以与其他中药相结合发挥向导作用，同时在方剂中仍可发挥向导作用，学会并恰当地使用引经报使药，能起到精简处方、减药增效的作用[39]。多有引经中药被报道，但对其作用机制等并未进行深入研究，表2～3总结一些引经中药单药及在复方中用药的现代研究现状。

表2 单味引经中药的古籍描述及现代研究

表3 引经中药在复方中的应用

3 引经中药在靶向治疗中的问题分析及展望

引经中药具有其独特的优势，但仍具有局限性，现其问题主要为①引经中药在引导药物到达靶向区域时，引经中药的靶向性和疗效未有明确区分；②引经中药发挥向导作用时，引经中药具有成分选择的特异性[60]，导致引经中药的靶向性的研究的局限性及挑战性因主要成分难以确定而大幅增加。中药成分复杂多样，导致较多引经中药的研究无法确定引经主要成分，虽引经中药发挥疗效主要成分大多未知，但一定同中药的有效成分存在关联，可确定引经中药的引经功能是在药物有效成分发挥作用的基础上使归经功能进一步增强并扩展的特殊功能[61]；③引经中药同其他药物联合用药后通过相应位置的相关指标变化评价引经中药物的靶向性，证明手段较为单一，如何将中药引经理论同现代靶向治疗对接缺少相关研究；④各类文献未指明引经中药的使用剂量。如何能够确定引经中药发挥疗效的特殊功能，面对上述引经理论存在的问题，首先应完善引经中药在机制方面的研究，可以通过现代药理学、动物实验学、分子生物学等技术研究，同时结合相应技术如分子跟踪技术、小动物活体成像、超高效液相色谱-串联四级杆质谱、微透析、免疫趋化追踪等技术区分引经中药的引导性、治疗性并解决证明手段单一等问题。其次，在引经中药的使用方面，应该明确相应的使用剂量，完善引经中药的使用规范。

引经中药具有其独特性，目前研究发现其作用机制可能与某些蛋白或信号通路相关，引经中药可以通过调节摄入型转运蛋白有机阳离子转运蛋白2(OCT2)、有机阴离子转运蛋白2(OATP2)、外排型转运蛋白P糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP1/MRP2)等蛋白的表达来增加药物摄取，减少药物外排来增加药物疗效[62]，还可以介导JAK2-STAT3、Wnt/β-catenin信号通路的开放，促进相应趋化因子基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等的表达发挥引经作用[63]。如何通过现代研究手段将引经中药的作用机制及其作用的合理性进行严谨的描述需要学者不断研究进行补充发展。结合其优势及发展前景根据中医归经引经理论和辨证论治原则，结合现代肿瘤多靶向治疗观点，结合引经中药基于现有研究的优势，可挖掘引经中药在靶向治疗方面的潜力，为攻克重难点疾病提供理论支撑。对中药引经中药的研究在机理上尚且不足，仅仅依靠古籍上“引药上行”“舟楫之剂”不足以阐明机体对药物复杂的代谢与转运。各类引经中药的品种、产地、来源等应有详细的分析报道，单一地认为某中药具有引经作用限制了与其同种属科目中药是否具有同种功效的思考。

4 结语

引经中药具有悠久的用药历史，引经中药的使用是中医临床用药的一大特色，其在治疗中起到画龙点睛的作用，同样有其固有的四气五味，或寒热，或温凉、或升浮、或沉降，此为引经中药之药性。“归经”是药物药性之一，药性是引经理论的基础，寒热温凉、四气五味、升降沉浮等是中药趋向经络脏腑的定向理论。“引经”主要是立足配伍之后对其他药物的向导作用，故引经理论是对归经与配伍结合之后的理论发展，引经中药都具有归经，而具有归经的药物不一定都具有引经作用，只有能引导它药直达病所的药物方可称为引经中药[64-65]。在使用引经中药时同样得考虑其特性对机体的影响，正确理解机体的临床反应并结合引经中药的四气五味，合理用药才能显引经中药的特有魅力。引经中药在现代医药学中具有光明的前景，其独到的靶向作用值得深究。将引经中药与新剂型新技术结合，将为靶向治疗提供新的方法与思路。