前列腺素衍生物导致眶周综合征的研究进展

李汶蔓 林红 李妮

青光眼居全球首位的不可逆性致盲眼病。前列腺素衍生物(prostaglandin F2α analogs，PGAs)因具有良好的降眼压效果、无严重不良反应，而成为治疗高眼压症及青光眼的一线用药。目前在国内上市的前列腺素类滴眼剂有拉坦前列素、贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素。前列腺素衍生物可对全身产生一定影响，如消化系统[1]、免疫系统、神经系统、呼吸系统、心血管系统，不过这些全身不良反应较罕见[2]。眼部常见的不良反应有结膜充血、睫毛生长、眼痒、虹膜及眶周组织色素沉着增加、睑缘炎等[3]。近几年关于前列腺素衍生物引起眶周病变的报道越来越多，主要表现为上睑下垂、上眼睑沟加深、眼眶脂肪萎缩、眼球凹陷、下睑退缩、闭眼点击音、眼睑变薄等病变，由此提出了前列腺素衍生物导致的相关眶周病变(prostaglandin associated periorbitopathy，PAP)的概念[4]，Sarnoff和Gotkin[5]将常见的睫毛增长和眶周皮肤虹膜色素加深合并PAP的表现统称为前列腺素衍生物导致的眶周综合征 (prostaglandin-associated periorbital syndrome，PAPS)，概括了整个眶周的改变。

由于前列腺素衍生物除了在降眼压以外产生了这些临床效果，正好可以和一些疾病表现相互补，故衍生出前列腺素衍生物超适应证使用的研究，其中包括治疗甲状腺相关眼病、眼眶类疾病、脱发和脱色素类疾病的研究。现就围绕PAPS进行的前列腺素应用于非青光眼疾病治疗的发生机制和研究进展进行总结。

一、眼眶疾病

1.发生机制：PGAs应用于治疗眼眶类疾病主要机制在于PGAs导致的PAP。PAP的发生机制目前还没有定论，有两种学说较为流行。较广泛的说法是PGAs使眶周脂肪萎缩。Choi[6]和Liu[7]的研究结果显示，PGF2α通过钙调蛋白依赖的信号通路抑制原脂肪转录因子过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)和CCAAT盒/增强子结合蛋白α(C/EBPα)的表达，抑制细胞内脂肪积聚和脂蛋白脂肪酶的表达，从而影响脂肪细胞的分化和脂肪细胞的脂质含量。Annamalai等[8]进一步阐述了PGF2α通过IL-11介导的自分泌负反馈环抑制脂肪细胞分化，该自分泌负反馈环通过STAT1转录因子的基本作用，通过gp130阻断脂肪生成。Choi等[9]发现贝美前列素作用于Ⅰ型和Ⅱ型TAO脂肪干细胞后,脂肪细胞的脂质含量明显下降，形态转变为更小的多房脂滴，线粒体负荷增加，UCP-1表达增加，与褐色脂肪组织更新率增加一致。Eftekhari等[10]对小鼠进行单眼球后注射贝美前列素，与对侧对照组对比，实验眼眶脂肪萎缩，脂肪细胞密度显著增加，脂肪呈碎片状，脂肪细胞呈不规则形状萎缩，形态异质性显著增加，注射后3周眼压无明显下降。

但是眶周脂肪萎缩并不能解释所有PAP的临床表现，所以另一种说法是PGAs导致基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)降低使得细胞外基质改变造成的PAP。PGAs可以影响MMPs和组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的活性，影响小梁网细胞，增加房水的流出从而降低眼压[11]。有研究提到基质金属蛋白酶(MMPs)和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)通过改变基质的结构和活性来重塑细胞外基质(extracellular matrix ，ECM)，而基质是维持眼周和眶周生理机能的关键[12]。在动物模型中，MMPs已被证明会影响正常的脂肪生成过程[13]。ECM支架的失调可能在上睑下垂中起作用，因为之前已经证明它在其他眼睑畸形中起作用[14]。PGAs的暴露可能以组织特异性的方式影响MMPs和TIMPs的表达，而胶原蛋白中某些MMPs的表达降低与PAP的临床表现增加相关[15]。Nakakura等[16]和 Goh等[17]报道使用了PGAs的患者出现眼睑皮肤张力增大、上下眼睑皮肤变薄、眼轮匝肌变薄等情况。对猕猴的免疫组织学研究显示[18]，外用前列腺素后会减少眼前段Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白，这也可能是眼睑改变的机制。而对于上睑下垂的机制提出了新思路，Sweeney等[19]报道行上睑下垂矫正术后的患者使用了PGAs后上睑下垂复发率更高，且不同术式效果有差异，行上睑提肌切除术的患者的复发率较对照组更高且具有统计学意义，而行Müller肌切除术后的情况没有显著差异，推测导致上睑下垂的原因是由于药物影响了Müller肌，理由是其更靠近结膜的位置，接触到的药物浓度更高。

2.研究进展：甲状腺相关眼病(thyroid-associated orbitopathy，TAO)被认为是一种自身免疫病，主要表现为眼球突出和眼球眼睑运动功能障碍，所以有学者尝试将PGAs应用于TAO的治疗。Draman等[20]进行的随机对照双盲交叉试验，纳入31名长期非活动性Graves’眼病患者，使用贝美前列素，观察3个月，但眼球突出度的主客观评估均未见明显好转。Eiger-Moscovich等[21]进行干预性前瞻性试验，纳入5名不活跃甲状腺眼病患者，使用贝美前列素6个月，结果用药前后突眼度差异无统计学意义，但局部使用贝美前列素对于TAO患者安全性好，患者主观感觉外观有改善。两项临床试验中测量指标的改变不明显，可能与患者观察时间太短，药物浓度不够，不活跃的TAO患者眼眶内以炎症后期纤维组织增生为主有关。当然，使用PGAs治疗TAO同样需要评估药物安全性、患者耐受性、效应经济学价值，未来，可在进一步阐明机制的情况下，研究新药用于药物化学整形，尚需更多的基础和临床试验研究。

在应用PGAs治疗眼眶类疾病当中除了TAO外，最近英国学者报道了一例病案[22]，一位70岁男性患者诊断为右眼特发性眼眶炎性病(IOID)继发高眼压合并眼球突出，予以局部滴用拉坦前列素眼药水降眼压，大约3个月后观察到患者不仅眼压控制可，而且右眼的眼球突出度减少，下睑外露减少，改善了患者右眼突出的外观表现。由于该研究仅一例案例，借鉴的价值有限，但可以为将来治疗突眼继发高眼压的患者提供一些新的治疗思路。

二、脱发性疾病

1.发生机制：PGAs对于毛发的副作用在眼部表现为睫毛增多增长，因此在2008年12月，美国食品和药物管理局管理部门批准使用0.03%贝美前列素(Latisse®)治疗睫毛稀疏。实验室研究表明，人的毛囊细胞中有前列腺素的代谢，也通过实验证明PGE2和PGF2α在毛囊中合成及转换[23]。在作用于小鼠的实验中发现，贝美前列素通过促进休眠期睫毛毛囊进入生长期并且阻止毛囊进入退行期而延长生长期，而且它还通过增加毛囊球直径来增加睫毛厚度[24]。

2.研究进展：为了探索在治疗脱发类疾病中的新药开发，众多学者也关注了PGAs治疗眉毛稀疏、雄性激素性脱发、斑秃、化疗后脱发的效果。Suchonwanit等[25]进行一项随机双盲对照试验，纳入40名患有眉毛稀少症的患者，20名患者每日使用一次0.01%的贝美前列素滴于眉毛，其余20人同法使用安慰剂，观察6个月后发现，试验组患者眉毛的密度和毛发直径明显优于安慰剂组。Blume-Peytavi等[26]进行了一项随机对照双盲实验，对16名雄性激素性脱发的患者使用0.1%拉坦前列素，24周后发现试验组的毛发密度有显著增加。Coronel-Perez等[27]运用0.005%的拉坦前列素对54名睫毛斑秃的患者进行治疗，2年后大多数患者症状有明显改善。众多实验表明，局部外用前列腺素类药物可安全有效地改善脱发类疾病，大部分临床试验的患者反映良好，前列腺素有望成为治疗雄性激素性脱发和其他毛发稀疏症的新型药物。

三、脱色素性疾病

1.发生机制：PGAs的又一副作用是导致患者眶周皮肤色素加深。对培养的人类皮肤黑色素细胞的研究表明，前列腺素F受体的存在是PGF2α及其类似物的目标，前列腺素F受体的激活对人黑素细胞的树突功能有明显的促进作用[28]。酪氨酸酶是黑色素形成过程中的关键酶，PGF2α与其受体FP结合可增加黑素细胞酪氨酸酶表达、上调其活性[29]。

2.研究进展：白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病，易诊断，难治疗。Eldelee等[30]将0.005%的拉坦前列素联合窄谱中波紫外线照射白癜风患者患病区，局部采用胰岛素笔注射，注射深度为3-4毫米，注射点之间的距离为1厘米，每周重复一次，直到出现好转或最多3个月，实验结果提示，对比单纯采用窄谱中波紫外线照射的对照组，实验组表现出明显的色素沉着改善。这说明前列腺素类药物在改善脱色素疾病中有潜在的治疗价值。

四、小结和展望

前列腺素类滴眼液在临床应用已有10余年，随着使用人数的不断增多，PAP的发生也逐渐增多。也因人们对外观更加重视，使青光眼患者尤其中青年男性患者的用药依从性下降。目前已引起各国学者的关注，对此进行大量研究报道，但研究普遍为回顾性研究，前瞻性试验研究尚少，这与PAP丰富的临床表现、未客观化的测量指标有关。在科学研究中，通过药物副作用为药物寻找新的治疗方向是我们每个临床工作者的责任，PGAs已经在治疗脱发和脱色素性疾病中有明显疗效，而现有研究表明在治疗甲状腺相关眼病中疗效欠佳，这与可能甲状腺相关眼病复杂的致病机制有关。同时PGAs也在治疗其他眼眶疾病中具有潜在治疗价值，值得发掘。目前需要更深入的基础研究以阐明PAP的发生机制，为将来减轻其在青光眼治疗中的副作用建立基础，并为在其他疾病的应用中提供科学依据。