吡仑帕奈治疗儿童难治性癫痫的研究进展

褚思嘉,汤继宏

癫痫是儿童最常见的神经系统疾病，患病率在3%～9%。约有1/3的患者在规范的抗癫痫药物治疗后，病情仍然难以得到有效的控制，这类患者被归于“难治性癫痫”[1]。目前，国内外对“难治性癫痫”尚没有统一的诊断标准。国际抗癫痫联盟在2010年将其定义为：根据癫痫类型，合理、正确地使用2种及以上耐受性良好的抗癫痫药物单药治疗或联合治疗后，患者持续无癫痫发作的时间未达到1年或治疗前最长的发作间隔的3倍。因此，积极寻找难治性癫痫的治疗方法非常重要。新型抗癫痫药物的使用是难治性癫痫的有效解决方法之一。吡仑帕奈是第三代新型抗癫痫药，其上市后已经在许多国家用于治疗各种儿童难治性癫痫，并取得较好的疗效。本文对吡仑帕奈治疗儿童难治性癫痫的研究进展做一综述。

1 吡仑帕奈在癫痫患儿中的用法用量

近年来，研究[2]发现α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异喃恶唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受体在癫痫的发生机制中具有重要作用。抑制突触后AMPA受体活性，可以影响兴奋性神经递质谷氨酸的活性，降低神经元的过度兴奋，从而减少癫痫的发作。这也就为第三代新型抗癫痫药物吡仑帕奈治疗癫痫提供了研发依据。吡仑帕奈是一种高度选择性非竞争性AMPA型受体拮抗剂。无论是分子生物学实验[3]，还是动物实验[4]，都证实了吡仑帕奈具有上述的作用。另外，吡仑帕奈上市后的数据也证明它对儿童难治性癫痫具有良好的疗效[5-6]。

根据药物代谢动力学研究，吡仑帕奈口服给药的首关效应可以忽略，吸收迅速，生物利用度接近98%，故而一般采用口服给药[7-8]。进食会减慢药物吸收的速度，但不会降低药物吸收的程度[7]。吡仑帕奈半衰期较长，平均105 h，推荐每日给药1次[8]。其血清药物代谢动力学与年龄(≥2岁)、体重、肝功能均无关，因此，儿童和成人可以给予相同剂量来达到治疗目标[9]。相应地，De Liso等[8]研究提出，吡仑帕奈的儿科最佳使用剂量范围是4～12 mg/d，最常使用8 mg/d。但是，在临床应用中也有学者根据患儿体重计算吡仑帕奈剂量，如Yoshitomi等[10]使用的剂量为(0.1±0.07) mg/(kg·d)。因为没有统一的标准，吡仑帕奈使用剂量的进一步确定有待于相关组织协会做出规范性指导或根据相关临床研究结果来指导。此外，低剂量起始使用、缓慢滴定及睡前给药有助于减少吡仑帕奈不良反应的发生[8]。

2 吡仑帕奈联合使用肝酶诱导剂对癫痫患儿疗效的影响

吡仑帕奈在儿童中的代谢情况与成人基本相似，由于吡仑帕奈主要通过细胞色素P450 CYP3A4代谢，同时服用酶诱导的抗癫痫药物，如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等，会加快吡仑帕奈的代谢速度，从而降低其血药浓度[11]。而二戊醇是CYP3A4的强抑制剂，可线性增加吡仑帕奈血药浓度，甚至产生毒性作用[11-12]。

在临床研究中，一些患儿使用吡仑帕奈的同时，联合使用酶诱导的抗癫痫药物，吡仑帕奈的应答率(定义为癫痫发作频率降低50%以上)与联合使用非酶诱导的抗癫痫药物并没有显著差异[13]。相关研究[14]表明，使用吡仑帕奈治疗的患儿如同时服用酶诱导的抗癫痫药物，血浆中吡仑帕奈的浓度仍然高于被报道的有效浓度(70 μg/ml)，故酶诱导剂并不影响患者对吡仑帕奈的应答率。然而，这并不意味着酶诱导剂对吡仑帕奈的血药浓度没有任何影响。事实上，相较于对照组，酶诱导剂组中吡仑帕奈的血药浓度还是会出现明显的降低[11,14]，这与大多数临床研究的结果是一致的。此外，<12岁患儿的吡仑帕奈清除率很有可能高于≥12岁的患儿[14]。因此，临床医生使用吡仑帕奈治疗癫痫患儿时，仍然需要考虑酶诱导剂对吡仑帕奈血药浓度的影响作用，同时服用酶诱导的抗癫痫药物的患者可能需要更高剂量的吡仑帕奈[15]。对于联合使用酶诱导剂的患儿，Yamamoto等[11]建议将吡仑帕奈的目标浓度最初定在200～600 ng/ml。

3 吡仑帕奈的临床疗效评价

吡仑帕奈在治疗癫痫时，以添加治疗为主。吡仑帕奈的Ⅲ期临床试验[16]和多项系列病例研究[6,17]都证实了其在治疗癫痫发作上具有良好的有效性和耐受性。甚至于儿童患者使用吡仑帕奈的应答率很有可能高于成人患者。

3.1 吡仑帕奈对儿童难治性癫痫的治疗效果 吡仑帕奈在2012年上市之初，只能用于治疗≥12岁的局灶性癫痫患者。后来，美国食品药品管理局逐步扩大其适用范围，到了2018年9月，吡仑帕奈可用于治疗≥4岁的局灶性癫痫患者以及≥12岁的原发性全面性强直-阵挛性发作的癫痫患者[18]。上述的时间差造成了研究者对吡仑帕奈在这两个年龄段应用的认知程度的不同，同样，文献报道的数量也有差异。

对于12岁～18岁的难治性癫痫患儿，吡仑帕奈相较于安慰剂，能明显降低癫痫发作的频率[19-20]。以Pia-Garza等[20]的研究为例，该研究对6项随机、双盲的Ⅱ期、Ⅲ期研究进行了回顾性分析，评估了至少346例12～17岁的难治性癫痫患儿。相较于安慰剂组(每28 d中位发作率减少18.0%)，吡仑帕奈8 mg/d组(35.9%)与12 mg/d组(53.8%)的疗效优势具有统计学意义，且安全性与成人相似。该结果揭示了吡仑帕奈添加治疗能更好地控制癫痫发作，并且安全性良好。对于吡仑帕奈治疗4～12岁的难治性癫痫患儿，相关研究[13,21]表明，吡仑帕奈同样具有与Ⅲ期临床试验[16]相同的有效性、安全性与耐受性。譬如，编号为232的研究[9]评估了2～12岁癫痫患儿使用吡仑帕奈口服悬溶液后的药代动力学、有效性、初步的安全性及耐受性，经过52周的持续研究，吡仑帕奈的疗效与安全性得到了肯定。此外，有研究[22]显示，早期使用吡仑帕奈治疗或许能减轻癫痫发作带来的负担，从而提高患儿的生活质量。总的来说，吡仑帕奈在治疗难治性癫痫患儿时，其疗效与Ⅲ期临床试验结果有可比性，具有良好的有效性和耐受性。但是，目前尚缺乏相关实验来比较吡仑帕奈在这两个年龄段患者中是否存在疗效上的差异。

3.2 吡仑帕奈对一些特殊类型难治性癫痫的治疗效果 近年来，各国在临床应用中发现：吡仑帕奈对一些特殊类型的难治性癫痫有较好的疗效。譬如：Dravet综合征[10,21]、拉福拉病[23]、Lennox-Gastaut综合征[24]、结节性硬化症伴发难治性癫痫[21]等。另有一例神经元蜡样脂褐质沉积症2型患儿在使用吡仑帕奈4周后有明显的肌阵挛发作减弱[25]。

总的来说，吡仑帕奈为一些特殊类型的难治性癫痫患者提供了新的治疗方案。虽然它不是普遍有效的，但它确实为一些患者带去了希望。

4 吡仑帕奈在癫痫患儿中的不良反应

吡仑帕奈治疗癫痫患儿时，不良事件出现的频率总体较高。在不同研究中，不良事件的发生率不尽相同，有的可高达80%以上，有的可为0。难治性癫痫患儿添加吡仑帕奈治疗后，常见的不良事件有头晕、嗜睡、攻击性行为、共济失调、食欲下降等[26-28]。其中，以头晕、嗜睡、攻击性行为多见，这些不良反应多为轻度或持续时间较短暂。有研究[29]表明，≥12岁的儿童比<12岁的儿童更容易出现不良反应。低年龄群体以嗜睡较为多见[29]，而青少年群体以精神行为方面的不良事件发生率较高[27]。而且，相较于整个人群(包含成人)，攻击性行为、嗜睡等在青少年群体中更为多见。对于使用其他抗癫痫药物出现过行为问题的患者，或者共患行为问题的患者，临床医生应权衡考虑是否使用吡仑帕奈进行治疗[27,30]。此外，吡仑帕奈可能会导致体重增加[31]，智力残疾和血药浓度是体重增加的重要危险因素。

需要注意的是，在吡仑帕奈使用初期，如果患儿出现发热和皮疹，应考虑是否为伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹，该不良反应的死亡率可高达20%。认识到这一点，对于及时干预、抢救生命是极其重要的[32]。除此之外，超剂量使用吡仑帕奈可能会出现严重的中枢神经抑制，甚至有1例儿童患者出现了成人患者未曾报道的心动过缓，这可能与中枢抑制造成的交感神经普遍抑制有关[33]。

除了上述提及的不良事件，还有一些单个病例报告报道了一些较罕见的不良事件，如加拿大BC儿童医院的一位患儿出现了眼部危象，表现为眼球不自觉地向上偏移，该不良反应属于一种急性张力异常反应[30]。

综上所述，吡仑帕奈的不良反应虽然发生率较高，但绝大多数是可控的，可以通过减少吡仑帕奈的使用剂量、个体化用药、慢速滴定等方式来降低不良事件发生的概率[8]。对于一些有潜在疾病的患者，如精神行为问题、呼吸功能受损等[13]，应考虑避免使用吡仑帕奈进行治疗，以免发生严重的不良事件。

5 吡仑帕奈对癫痫患儿认知功能的影响

在吡仑帕奈上市之初，美国食品药品管理局就对吡仑帕奈在神经行为方面的不良事件加以黑框警告，以起警示作用。本部分着重介绍吡仑帕奈对癫痫患儿认知和其他功能的影响。

目前，大多数实验均没有发现吡仑帕奈对癫痫患儿有认知功能方面的明显影响。以一项双盲试验[34]为例，这项研究将133例癫痫患儿分为吡仑帕奈治疗组和安慰剂组，在6周滴定、13周维持后，评估患儿的神经、心理变化，结果显示：吡仑帕奈治疗组与安慰剂组相比，在认知药物研究的整体认知评分、2项(2/5)子域和其他4种认知测试上均无明显差异；在余下的3项子域上，吡仑帕奈治疗组患儿较安慰剂组患儿在情景记忆能力上稍好，在连续性注意和记忆速度上稍差。这项试验认为吡仑帕奈治疗不会导致认知功能出现显著的变化。

虽然上述研究能一定程度上反映吡仑帕奈可能对一些子域认知功能有一定的影响，但是Pia-Garza等[35]的研究令人深思。起先，研究者并没有发现吡仑帕奈对情景记忆质量、连续性注意力、记忆速度有影响。这似乎意味着吡仑帕奈对这些功能都没有明显的影响作用。然而，出乎意料的是，在结束吡仑帕奈治疗时，患儿的注意力发生了显著的下降(P=0.03)。就这一点来说，未来可能需要更多的研究来探讨吡仑帕奈是否对注意力等有确切的影响。

除了对认知功能的评估外，还有研究[36]对患儿使用吡仑帕奈后的执行功能进行了评估。通过对比吡仑帕奈治疗前和治疗后6个月、12个月的父母子女行为检查表，发现一些患儿(7/30)的执行功能得到了提高。这说明吡仑帕奈对某些患儿来说，或许可以一定程度上改善执行功能。

6 结语

吡仑帕奈在儿童中的药物代谢动力学和使用剂量可大抵参照成人，如果联合使用酶诱导的抗癫痫药物，可能需要加大剂量。在临床疗效方面，吡仑帕奈在≥4岁的难治性癫痫患儿中具有良好的疗效与耐受性，且对一些特殊类型的难治性癫痫有其他抗癫痫药物不常见的疗效。虽然其不良事件发生的概率较高，但大多都是轻微可控的，可通过降低药物剂量、缓慢滴定、个性化用药来减少不良事件发生的概率。对一些有潜在疾病风险的患儿，如存在精神行为问题、呼吸抑制情况[13]，应避免使用吡仑帕奈进行治疗，以免发生严重的不良事件。在认知功能方面，目前尚未发现吡仑帕奈对认知功能有明显的影响作用，它对注意力的长期影响作用可能是负面的，但这需要更多的研究来证实。此外，吡仑帕奈或许可以一定程度上改善患儿的执行功能。

在未来，需要更多的研究来进一步探索吡仑帕奈在儿童难治性癫痫患者中的临床价值，尤其是一些特殊类型的难治性癫痫。其次，也需要更多的研究来细化不同年龄段儿童发生不良事件的潜在条件，从而在以后的临床应用中尽可能地规避风险，也更好地治疗癫痫患儿。