艾塞那肽与传统口服降糖药对正常体质量2 型糖尿病患者的疗效比较*

蒋燕秋，崔世维，顾云娟，赵小芹，张荣萍，袁 洁，欧阳嵘，王鑫蕾

（南通大学附属医院内分泌科，南通 226001）

2 型糖尿病目前已成为全球关注的公共问题，中国2 型糖尿病患病率高达11.2%[1]。尽管肥胖与2型糖尿病密切相关[2]，但中国2 型糖尿病患者肥胖患病率仅46.4%[3]，绝大多数2 型糖尿病患者体质量指数（body mass index，BMI）处于正常范围内（18.5～<24 kg/m2）。

胰高糖素样肽1 受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）目前已在临床广泛应用于治疗2 型糖尿病，临床研究[4-5]结果表明，GLP-1RA 能有效地控制肥胖2 型糖尿病患者的血糖、体质量，降低患者体内脂肪含量，改善胰岛β 细胞功能。然而GLP-1RA 对于正常体质量2 型糖尿病患者的相关研究较少。本研究比较了艾塞那肽及口服降糖药对正常体质量2 型糖尿病患者代谢指标、体内脂肪含量等的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2015 年1 月—2016 年9 月于南通大学附属医院内分泌科门诊就诊的正常体质量非初治的2 型糖尿病患者61例，根据1999 年WHO糖尿病诊断标准进行诊断，如患者正使用降糖药物，亦能诊断为糖尿病。纳入标准：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c） 7%～<10%，BMI 18.5～<24 kg/m2，且腰围＞85 cm（男）或＞80 cm（女）。排除标准：（1）正在使用噻唑烷二酮和（或）二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂类降糖药物者；（2）不能配合随访者；（3）1 型糖尿病、继发性糖尿病患者；（4）妊娠和哺乳期患者；（5）伴严重肝肾功能不全及心肺脑疾病者；（6）伴神经系统或精神病史患者。所有患者均签署知情同意书。该方案经南通大学附属医院医学伦理委员会批准（2015-K002-D01），并在中国临床试验注册中心（ChiCTR-IPR-14005568）注册。

1.2 分组与治疗 艾塞那肽组（35例）中男23例，女12例；年龄48～68 岁；病程6～19 年。口服药组（26例）中男17例，女9例；年龄47～70 岁；病程7～20 年。艾塞那肽组使用艾塞那肽（阿斯利康，5 μg/60 剂或10 μg/60 剂，1.2 mL/支或2.4 mL/支）治疗，起始剂量为5 μg 皮下注射（早、晚餐前60 min 内），1 个月后改为10 μg 皮下注射（早、晚餐前60 min 内）；口服药组予二甲双胍（默克制药江苏有限公司，0.5 g）、阿卡波糖（拜耳医疗有限公司，50 mg）、格列齐特缓释片（施维雅天津药业有限公司，60 mg）。所有患者持续治疗6 个月，每个月至少1 次至内分泌科门诊就诊并由糖尿病专科护士予以糖尿病教育。

1.3 测量指标及方法（1）人体测量学指标：年龄、体质量、病程、身高、腰围、收缩压、舒张压、BMI。（2）代谢指标：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）、HbA1c、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）（Simens，酶法）、HbA1c（Bio-Rad，VARIANTTM Ⅱ，高效液相色谱法）。所有患者均行75 g 葡萄糖OGTT 联合胰岛素、C 肽释放试验，分别于0、30、60、90、120、150、180 min 抽取静脉血，测量血糖、胰岛素及C 肽（Roche，Cobas E411，化学发光法）。（3）脂肪含量指标：使用磁共振扫描（GE，1.5T HDxt MRI）测量皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）及内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）。（4）胰岛素敏感性及胰岛β 细胞功能指数（homeostatic assessment of β-cell function，HOMA-B）：血糖、胰岛素、C 肽的曲线下面积（area under the curve，AUC）根据梯形法则计算。胰岛素敏感性指数（homeostatic assessment of insulin sensitivity，HOMA-IS）、口服葡萄糖胰岛素敏感性指数（oral glucose insulin sensitivity，OGIS）、胰岛素抵抗指数（homeostatic assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、HOMA-B、胰岛素生成指数（insulinogenic index，IGI）、改良B 细胞功能指数（modified B-cell function index，MBCI）根据文献[6]的方法进行计算。

1.4 统计学方法 使用SPSS 19.0 软件统计数据，计量资料以表示，采用成组t 检验，构成比的比较采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后人体测量学指标的比较 治疗前，两组患者体质量、腰围、BMI、舒张压比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；口服药组收缩压高于艾塞那肽组（P<0.05）。治疗6 个月后，两组患者体质量、腰围、BMI 均显著下降（均P<0.05），且艾塞那肽组体质量显著低于口服药组（P<0.05），腰围及BMI 虽低于口服药组，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 治疗前后代谢指标的比较 治疗前，两组HbA1c、FPG、2hPBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，艾塞那肽组除LDL-C 外其余代谢指标均显著改善（均P<0.05）；口服药组HbA1c、FPG、2hPBG 较治疗前均显著下降（均P<0.05），HDL-C 较治疗前上升（P<0.05），其余血脂相关指标尽管在治疗6 个月后有不同程度的下降，但治疗前后比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；艾塞那肽组治疗后HDL-C 高于口服药组（P<0.05）（表1）。

2.3 治疗前后脂肪含量指标的比较 治疗前，尽管艾塞那肽组SAT、VAT 高于口服药组，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗6 个月后，艾塞那肽组SAT、VAT 均显著下降（均P<0.05），且均低于口服药组（均P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后一般情况、代谢指标、脂肪含量的比较（）

表1 两组治疗前后一般情况、代谢指标、脂肪含量的比较（）

2.4 治疗前后胰岛素敏感性及HOMA-B 的比较治疗前，两组AUC血糖、AUC胰岛素、AUCC肽比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗6 个月后，艾塞那肽组AUC血糖明显下降，AUC胰岛素、AUCC肽均显著升高（均P＜0.05），而口服药组尽管AUC血糖、AUC胰岛素、AUCC肽均下降，但差异无统计学意义（均P＞0.05）（表2）。

治疗前，两组HOMA-IR、AUC血糖/AUC胰岛素、OGIS、HOMA-B、IGI、MBCI、IGI×OGIS、HOMA-IS×HOMA-B 比较差异均无统计学意义（均P＜0.05）。治疗6 个月后，尽管两组HOMA-IR、AUC血糖/AUC胰岛素均有不同程度下降，但差异无统计学意义（均P＞0.05）；两组OGIS 均有所改善，但仅艾塞那肽组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；艾塞那肽组IGI、MBCI 均明显上升（均P＜0.05），HOMA-B 差异无统计学意义（P＞0.05），而口服药组仅HOMA-B 在治疗后下降，IGI、MBCI 差异无统计学意义（均P＞0.05）；艾塞那肽组IGI×OGIS 治疗后显著下降（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后胰岛素敏感性及胰岛β 细胞功能指数的比较

3 讨论

艾塞那肽、二甲双胍、阿卡波糖、格列齐特缓释片均为目前临床使用范围较广的降糖药物，具有良好的降糖效果。本研究使用口服降糖药治疗2 型糖尿病患者血糖控制良好，但根据2 型糖尿病防治指南标准HbA1c 尚未达标[1]，而艾塞那肽组患者不仅血糖水平下降且HbA1c 控制达标。

两组患者在治疗前BMI 均<24 kg/m2，体质量正常，在治疗6 个月后，艾塞那肽组及口服药组患者体质量、BMI、腰围均下降显著，而口服药组患者治疗后体质量、BMI、腰围较艾塞那肽组高，提示艾塞那肽治疗后患者体质量、BMI、腰围下降幅度更大。此外，仅艾塞那肽组患者在治疗6 个月后SAT、VAT 下降明显，与以往研究结果[7]一致。提示艾塞那肽对正常体质量伴腹型肥胖2 型糖尿病患者具有减重及改善脂肪分布的作用。研究[8]表明腹型肥胖与全身性肥胖相比，与糖尿病发生发展关系更为密切。本研究结果表明艾塞那肽与传统口服降糖药相比，对于体质量正常的腹型肥胖2 型糖尿病患者更能有效地控制高危因素，使患者体质量下降。其作用机制为：通过作用于下丘脑及副交感神经系统起到减缓胃排空及减少摄食的作用[9]；促进白色脂肪细胞棕色化，减少脂肪含量[10]；激活棕色脂肪细胞[11]。本研究中艾塞那肽对体质量正常的腹型肥胖患者起到了改善脂肪分布的作用，而口服药组脂肪分布无明显改善，仅患者体质量、BMI、腰围有所下降，考虑与二甲双胍、糖尿病教育相关。

两组患者在治疗后尽管AUC血糖都有不同程度的下降，但艾塞那肽组治疗后AUC胰岛素、AUCC肽均上升，而口服药组AUC胰岛素、AUCC肽则下降。此外，艾塞那肽组患者治疗后OGIS 显著升高，MBCI、IGI 则上升明显，且IGI×OGIS 也显著升高，而口服药组治疗前后OGIS 无明显改善，且胰岛β 细胞功能指数MBCI、HOMA-B 均有不同程度的下降，提示艾塞那肽对病程较长的2 型糖尿病患者也具有改善胰岛素敏感性、提高胰岛β 细胞功能的作用。

2021 年ADA 2 型糖尿病防治指南[12]建议在生活方式干预及二甲双胍治疗的基础上，无论HbA1c 是否达标，合并冠状动脉粥样硬化性心血管疾病或高危因素的患者首选GLP-1RA 类药物治疗。而本研究中患者糖尿病病程长，且年龄较大，是心血管疾病的高危人群，治疗6 个月后，2 型糖尿病患者血糖、血脂、体质量、腰围等代谢指标均有不同程度的改善，符合指南建议且患者使用后有所获益。

综上所述，艾塞那肽与传统口服降糖药相比，能有效地控制病程较长2 型糖尿病患者的血糖、血脂，改善胰岛素抵抗及胰岛β 细胞功能，且对于体质量正常合并腹型肥胖的2 型糖尿病患者也能有效地降低体质量、腰围，改善患者体内脂肪的分布，从而改善心血管事件的危险因素。