清热化痰法治疗痰热扰心型失眠的Meta分析

史媛媛 马进

摘要：目的 應用Meta分析系统对清热化痰法治疗痰热扰心型失眠的临床疗效及其安全性做出评价。方法 计算机检索CNKI，VIP、PubMed和万方数据库，由2位研究者根据纳入排除标准对所有检索出来的文献分别进行筛选、提取数据，质量评价采用Cochrance偏倚风险评估工具，运用RenMan5.3软件对文献进行Meta分析。结果 最终纳入19篇随机对照试验，合计1534例患者。（1）临床总有效率分析：清热化痰法治疗痰热扰心型失眠的临床总有效率高于单纯西药治疗（OR=4.00，95%CI[2.94，5.43]，P<0.00001）。（2）临床治愈率分析：清热化痰法治疗痰热扰心型失眠的临床治愈率高于单纯西药治疗（OR=1.82，95%CI[1.02，3.23]，P<0.00001）。（3）匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分：清热化痰法治疗痰热扰心型失眠在降低PSQI评分方面优于常规西药对照组（MD=-2.65，95%CI[-3.78，-1.53]，P<0.00001）。（4）不良反应分析：（OR=0.14，95%CI[0.08，0.24]，P<0.00001）。结论 此次Meta分析证明清热化痰法治疗痰热扰心型失眠总有效率及治愈率均高于西药对照组，在降低PSQI评分方面优于常规西药对照组，安全性较高。

关键词：失眠;不寐;清热化痰法;痰热扰心;Meta分析

中图分类号：R256.23   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2021）12-0032-08

Meta-analysis of the Treatment of Phlegmheat Disturbing Heart-type Insomnia Patients

with the Method of Clearing Away Heat and Removing Phlegm

SHI Yuan-yuan1， MA Jin2

（1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110032， China;2. The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110034， China）

【Abstract】Objective： To evaluate the clinical effect and safety of the heat-clearing and phlegm-removing method in the treatment of phlegm-heat-disturbing insomnia patients by using Meta analysis system. Methods： CNKI， VIP， PubMed and Wanfang databases were searched by computer retrieval and all the retrieved documents were screened and the data extracted by 2 researchers according to the inclusion and exclusion criteria. The quality evaluation was made by Cochrances bias risk assessment tool and RenMan5.3 software was used to make Meta-analysis of the literature. Results： 19 randomized controlled trials were finally included， with a total of 1534 patients. （1） Analysis of clinical total effective rate： The total clinical effective rate of the method in the treatment of phlegm-heat disturbing insomnia was higher than that of western medicine alone （OR=4.00， 95%CI[2.94， 5.43]， P<0.00001）. （2） Clinical cure rate analysis： The clinical cure rate of the heat-clearing and phlegm-removing method in the treatment of the phlegm-heat disturbing insomnia was higher than that of western medicine alone （OR=1.82， 95%CI[1.02， 3.23]， P<0.00001）. （3） Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI） score： The heat-clearing and phlegm-removing method for treating phlegm-heat-disturbing insomnia was superior to the conventional western medicine control group in the reduction of the PSQI score （MD=-2.65， 95%CI[-3.78， -1.53]， P<0.00001）. （4） Adverse reaction analysis： （OR=0.14， 95%CI[0.08， 0.24]， P<0.00001）. Conclusion： This meta-analysis proves that the total effective rate and cure rate of the heat-clearing and phlegm-removing method in the treatment of phlegm-heat-disturbing insomnia are higher than those of the western medicine control group， and it is better than the conventional western medicine control group in reducing the PSQI score， with higher safety.

【Key words】Heat-clearing and Phlegm-removing meyhod; Phlegm-Heat Disturbing Hear Typet; Meta Analysis

睡眠，是维持人体正常心理和生理活动的基本要素之一，良好的睡眠可以促进大脑正常发育，增强自身的免疫力，让人身心愉悦。当今社会经济飞速发展，人们的工作竞争愈发激烈，生活压力不断增大，随之而来的是越来越多的人被失眠所困扰。经常失眠工作效率会降低，精神涣散，记忆力减退，神疲乏力，焦虑紧张等，长此以往会产生严重的影响[1]。因此失眠成为一个不容忽视的突出问题。通过阅读大量文献及经过临床学习后，发现痰热扰心型失眠是常见证型，清热化痰法治疗失眠也应用广泛，但对清热化痰法治疗失眠的整理分析及总结很少。因此，本研究运用Meta分析对国内外运用清热化痰法治疗失眠患者的随机对照试验进行归纳总结，能够客观评价清热化痰法治疗失眠的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 资料来源 筛选国内外涉及清热化痰法治疗失眠的随机对照试验。中文检索主题词：失眠，不寐，清热化痰，痰热扰心，痰热内扰;英文检索主题词：Insomnia，sleepless，hot sputum，sputum heat disturbance，sputum heat internal disturbance。检索范围：CNKI、VIP中文期刊数据库、PubMed数据库和万方数据库。检索时间：从1990年1月—2020年12月。

1.2 纳入标准 （1）研究对象：病例来源、年龄和性别不受限制。符合常用的临床失眠诊断标准，如《中国精神障碍分类与诊断标准（CCMD-R或CCMD-3）》、《中医病证诊断疗效标准》、《中药新药治疗失眠的临床研究指导原则》等，需要排除繼发性失眠，诊断为痰热扰心型失眠。（2）研究类型：已经发表的随机对照试验（random-izedcontrolledtrial，RCT）的文献，中文和英文发表。（3）干预措施：治疗组为清热化痰的中药组方或随症加减，对照组为单种治疗失眠有效的西药。（4）结局指标：包括临床总有效率或匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分中的1项。（5）组间均衡性较好，具有基线可比性。

1.3 排除标准 （1）个案、验案、综述类等叙述性研究。（2）动物实验。（3）非随机对照试验。（4）对照组为自身。（5）对照组为安慰剂。（6）组间均衡性较差的研究。（7）治疗组包含多种治疗方式。（8）诊断标准不明确或无疗效观察指标。（9）多次发表的文章。

1.4 质量评价 文献质量的评价由2名评价员独立完成，意见不一致时，则由第3名评价员协助裁定。利用Cochrane协作网进行偏倚风险评估，评估标准为：（1）随机序列生成。（2）分配隐藏。（3）对参与者和实施者的盲法。（4）对结局评价实施盲法。（5）研究结果数据缺失。（6）选择性发表。（7）其他偏倚。条目中包括 “高风险”“低风险”“不确定风险”3个级别。

1.5 统计学方法 使用Excel工具对选取文献建立相应的数据统计结果。采用Rev Man5.3.0进行统计学分析。当研究数据为二分类变量时，将比值比（OR）做为计数资料，计算其95%可信区间（confidenceinter-vals，CI）。采用I2检验进行异质性检验，结果为I2<50%，P>0.1时，则存在同质性，Meta分析选取固定效应模型。当I2≥50%，P≤0.1时，表明存在异质性，采用随机效应模型合并分析，并探讨原因。当数据类型是连续型变量时，度量单位相同选择加权均数差（WMD）作为效应量，度量单位不同需要选择标准化均数差比（SMD）作为效应量。选用漏斗图分析发表性偏倚。倒漏斗状对称时，则没有发表偏倚;漏斗图不对称，表明有偏差，那么提示结论不可靠。

2 结果

2.1 文献筛选结果 最终检索出相关文献663条，其中CNKI数据库291篇，VIP数据库139篇，PubMed数据库0篇，万方数据库233篇。2名研究者阅读标题及摘要，初步筛选出113篇，进一步阅读文献全文，最后筛选出19篇文献[2-20]，均为中文文献，共计1534个病例。所纳入文献均衡性良好，基线可比。筛选过程和结果如图1所示，收录文献的基本特征如表1。

2.2 纳入文献的质量评价 用Co-chrane 协作网的质量评价工具，最终纳入的19 篇文献均为随机分组。8篇文献按照随机数字表法分组。1篇文献采用计算机软件生成。1篇文献提及分配隐藏。2篇文献描述了病例退出的情况和理由。所有文献均未提及盲法。纳入的文献整体质量较低，通过偏倚风险评价图可见，不清楚风险评价较多，因此本研究存在偏倚的可能性。结果见图2、图3。

2.3 纳入文献评价指标 纳入所有研究文献中，18篇文献采用疾病临床疗效，11篇采用中医证候评分，10篇采用PSQI评分，8篇涉及不良反应，1篇描述停药后观察，1篇涉及复发情况。因中医证候评分中评价内容和计分标准不相同，故不予Meta分析。结果见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总疗效分析与发表偏倚 纳入文献中有18篇包含了治疗组与对照组的临床总有效率。因为临床总有效率属于等级资料，采用二分类变量来分析。异质性检验：P=0.75，I2=0%，表明有同质性，应当使用固定效应模型分析，OR=4.00，95%CI[2.94，5.43]，Z=8.87（P<0.00001），有统计学意义。结果显示：清热化痰法治疗失眠有效率高于常规西药对照组。参见图4。漏斗图显示，散点大致分布在垂直线的左右两侧，但不完全对称，表明收录的文献可能存在发表偏倚。原因可能是研究方法学质量不高、结果为阴性的试验未发表等。见图5.

2.4.2 临床治愈率分析与发表偏倚 19篇文献中有16篇包含了临床治愈率。运用二分类变量来分析。异质性检验：（P<0.00001，I2=74%），表明研究数据存在异质性，用随机效应模型，OR=1.82，95%CI[1.02，3.23]，Z=2.03（P<0.00001），有统计学意义。结果显示：清热化痰法治疗失眠治愈率高于常规西药对照组。见图6。根据收录的16篇文献绘制治愈率漏斗图，散点图并不完全对称，文献可能有发表偏倚。见图7。

2.4.3 PSQI评分疗效分析 共有10篇提及PSQI评分比较。采用连续型变量进行Meta分析。异质性检验：（P<0.00001，I2=95%），研究数据具有异质性，需要用随机效应模型分析，MD=-2.65，95% CI[-3.78，-1.53]，Z=4.62，P<0.00001。表明有统计学意义。对其进行敏感性分析，结果稳定。结果提示：在降低 PSQI评分方面清热化痰法治疗失眠较对照组更有效。见图8。

2.5 安全性评估 有8篇文献描述了不良反应，其余文献均未提及不良反应情况。治疗组有800例患者。19例发生了不良反应，8例出现腹部不适，2例出现恶心，4例出现腹泻，2例乏力，2例口干，1例食欲减退。对照组共734例患者。不良反应68例，25例嗜睡，5例恶心，11例表现为头晕头痛，8例有倦怠乏力，9例出现药物依赖，4例口干，3例健忘，2例腹泻，1例食欲不振。图9森林图显示：P=0.15，I2=37%，说明其有同质性，采用固定效应模型，OR=0.14，95%CI[0.08，0.24]，整体效果检验 Z=7.10（P<0.00001），有统计学意义。结果表明：清热化痰法治疗失眠在不良反应方面低于西药组，临床安全性较好。但是尚有一些文献未提及不良反应，故对其安全性的解释应当谨慎对待。

3 讨论

随着社会的不断进步与发展，人们的生活条件越来越好，营养不良或体虚的体质极少，反而所谓的 “富贵体质”即痰湿偏盛体质日益增多[21]。据统计资料显示，我国存在严重睡眠问题的人口约占31.2%[22]，亦有研究表明，由痰独、气滞、火热等诱发的失眠，占患者总数的49.64%之多[23]。流行病学研究显示，超过人口总数二分之一的人都曾有过不同程度的失眠[24]。在西医方面，失眠的病因非常复杂。病程长短不同其病因也大有差异。可以分为短期失眠、一过性失眠、慢性失眠[25]。主要原因有环境变化、情绪波动、器质性疾病、精神疾病，老年性失眠等等。在中医方面，失眠又称“不寐”“不得卧”“目不瞑”等。《内经》中论述不寐的病因病机是当营气、脏腑、经络、外邪等方面出现异常时导致了卫气运行失常而引发“不得卧”[26]。病性分为虚和实，虚证包含阴虚火旺、心胆气虚、心脾两虚、心肾不交。实证有痰热扰心、肝火扰心。痰与热往往会同时存在，并且和单一的热邪或者痰邪致病特点也不相同，临床上表现出的症状也会比较复杂，这时候就应当辨证论治。《景岳全书·卷十八·不寐》引徐东皋语“痰火扰乱，心神不宁，思虑所伤，炽痰郁而致不眠者多矣”[27]。痰热上扰心神，引起不寐，肝郁化火扰炼液为痰，食积日久化生痰热。痰可为病邪，也可以是一个病理产物。在治疗上应当经过辨证后根据痰邪和热邪的轻重予以清热化痰。本研究对纳入的19篇文献进行方药统计，共使用44味中药，用药频率前10位的中药为陈皮（18次）、半夏（18次）、竹茹（17次）、甘草（17次）、茯苓（16次）、黄连（13次）、枳实（10次）、酸枣仁（9次）、夜交藤（8次）、牡蛎（8次）。统计结果显示在失眠痰热扰心型的治疗中，药物选用以清热燥湿化痰为主，并配合安神药物以助功效，甘草用以调和诸药。上述对用药规律的总结，能为治疗痰热扰心型失眠在拓宽用药思路上提供帮助。现代研究显示以下神经递质包括：γ-氨基丁酸（GABA）、五羟色胺（5-HT）、谷氨酸（GLU）、去甲肾上腺素（NE）、乙酰胆碱等（Ach）等[28]与睡眠相关。GABA是一种促进睡眠的抑制性神经递质，它在调节兴奋和抑制中起重要作用，具有抗焦虑、镇痛等功能。5-HT神经元对睡眠-觉醒周期有双重调节作用，可以促进下丘脑有催眠效应的肽类物质累积，也能协同DA、NE等神经递质诱导大脑进入睡眠状态。调控睡眠的细胞因子包含肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）等[29]。TNF主要由神经细胞和神经胶质細胞发出，可以调节神经内分泌功能，参与睡眠、昼夜节律等过程[30]。IL-1β是具有促进睡眠效用的细胞因子。IL-1 的表达存在昼夜节律，同睡眠高峰表达一致[31]。马伯燕[32]通过实验研究证明温胆汤能增加小鼠脑内IL-1β、TNF、GABA、5-HT合成和代谢、降低NE的含量，清热化痰法对小鼠有镇静催眠作用。

本研究通过Meta分析对清热化痰法治疗失眠的19篇文献进行了综合分析及系统评价，结果表明各治疗组在临床总有效率及治愈率方面均高于对照组;清热化痰法在降低PSQI评分方面优于单纯西药治疗，结果均有统计学意义。在不良反应方面清热化痰法治疗失眠低于西药组，临床安全性较好，但是纳入的文献多篇未提及不良反应，文献质量较低，因此应该谨慎对待。倒置漏斗图不对称表明了文献存在发表偏倚。本系统评价及Meta分析证明了清热化痰法治疗痰热扰心型失眠是有效的。但是本研究仍有不足，如纳入文献质量不高，未提及盲法，研究缺乏随访，未检索到外文文献等会对分析结果有不同程度的影响。但此次 Meta 分析证明清热化痰法能有效治疗痰热扰心型失眠，所得出的结论对临床仍具有一定的参考价值。建议以后的相关研究者采取大样本、高质量的随机双盲实验，从而能更好的为证明清热化痰法治疗痰热扰心型失眠的疗效性和安全性提供更有利的证据。

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（收稿日期：2021-06-09）