中西医结合治疗重型再生障碍性贫血41例临床观察

吴惠斌

河南省长葛市人民医院肿瘤血液科，河南 长葛 461500

再生障碍性贫血(Aplastic anemia，AA)是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，主要由于物理、化学、生物等多方面因素引起，以骨髓造血细胞生成减少及外周全血细胞减少为主要特征，主要表现为贫血、乏力、心悸、气短等，并常伴有呼吸道感染及不同程度的皮肤、内脏及黏膜出血[1]。临床依据患者病情及预后将该病分为重型(SAA)及非重型(NSAA)，其中SAA其发病急骤、进展迅速、病情极为严峻，预后较差。免疫抑制治疗(IST)是临床治疗SAA的首选方案之一，包括CsA、ATG等，IST的采用能够显著改善患者骨髓造血功能，大大降低SAA的病死率，然而IST治疗后具有一定的不良反应，如肝、肾功能损害等，影响治疗效果及预后[2]。本研究在西医免疫抑制治疗基础上加以中药健脾补肾生血汤治疗，分析其治疗SAA的效果。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取从2016年1月至2020年1月期间我院接诊的82例SAA患者作为研究观察对象，掷币法将其分为两组。对照组41例，男女比例15∶26；年龄22～50岁，平均(36.54±3.08)岁；病程8～33个月，平均(20.39±2.15)个月。观察组41例，男女比例19∶22；年龄25～50岁，平均(36.71±2.92)岁；病程5～35个月，平均(20.53±2.04)个月。两组以上基线资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 所有患者均符合《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》[3]中SAA诊断标准：全血细胞减少，网织红细胞绝对值<20×109/L，血小板计数<20×109/L，中性粒细胞绝对值<0.5×109/L，淋巴细胞比例增高，骨髓多部位增生减低(<正常50%)或重度减低(<正常25%)，造血细胞减少，脂肪组织和(或)非造血细胞增多。中医诊断参见《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]髓劳之脾肾阳虚证：面色萎黄，暗淡无华，唇甲苍白，精神萎靡，形寒肢冷，头晕心悸，腰膝酸软，大便溏薄，舌淡胖，苔白，脉沉细。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：所有患者均符合疾病诊断标准，且近期未经相关药物治疗，经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。排除标准：排除骨髓纤维化、白血病、骨髓增生异常综合征等其他原因引起全血细胞减少，合并严重肝肾功能不全者、免疫功能疾病者及精神系统疾病者，排除对本研究所采用药物存在禁忌者等。

1.4 方法 对照组接受西医免疫抑制治疗，包括环孢素软胶囊(生产厂商：深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20094199，规格：25 mg/粒)，口服，5 mg/(kg·d)，维持血药浓度为100～200 μg/L；兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(生产厂商：Genzyme Polyclonals S.A.S.，批准文号：注册证号S20090067，规格：25 mg)2.5 mg/(kg·d)，溶入生理盐水中，静脉缓慢滴入，约12～16 h滴完，连续治疗5 d，治疗期间严密监测患者用药反应，若有严重不良反应则立即停药。

观察组在对照组用药基础上加用健脾补肾生血汤治疗，组成：山茱萸15 g，鹿角胶佯化10 g，山药25 g，茯苓10 g，白术15 g，黄芪20 g，党参15 g，白芍10 g，茜草10 g，当归15 g，炙甘草10 g。水煎服，每天取药汁约400 mL，每次200 mL，早晚温服。两组均持续治疗3个月。

1.5 观察指标 两组均于治疗前后采用全自动血细胞分析仪检测患者血细胞计数，包括血红蛋白、中性粒细胞绝对值、血小板计数；两组均于治疗前后采集空腹静脉血，采用流式细胞仪检测患者T淋巴细胞亚群，包括CD3+、CD4+、CD8+；两组均于治疗后进行肝、肾功能检测，比较两组用药安全性。

1.6 疗效判定标准 依据《中医病证诊断疗效标准》[5]评价疗效。显效：面色萎黄、暗淡无华等主症明显减轻或消失，形寒肢冷、头晕心悸、腰膝酸软等次症均消失；有效：面色萎黄、暗淡无华等主症减轻，形寒肢冷、头晕心悸、腰膝酸软等次症明显减轻；无效：主症、次症均未见改善。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 血细胞计数 治疗前，两组血细胞计数比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后对照组血红蛋白、中性粒细胞及血小板计数均明显低于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血细胞计数比较

2.2 T淋巴细胞亚群 治疗前，两组T淋巴细胞亚群比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后对照组CD4+及CD4+/CD8+均低于观察组，CD8+高于观察组(P<0.05)，两组CD3+比较无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

2.3 临床疗效 观察组总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者临床疗效比较 (例)

2.4 安全性 治疗后，观察组肝肾功能损害发生率低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨论

至今为止，关于SAA的病因尚不十分明确，多数学者研究认为该病的发生可能与化学因素、病毒感染、接触X射线、放射性核素等原因相关，众多因素作用下干扰骨髓细胞生成，使造血干细胞减少，造血微环境改变，免疫异常，从而引发该病，学者认为免疫异常是该病主要发病机制，这也为IST提供理论支持[6]。CsA联合ATG是IST标准治疗方案，已成为SAA首选方案之一，其中CsA是一种选择性强效免疫抑制剂，主要被用于免疫发病机理介导疾病的治疗，它能够可逆地特异作用于淋巴细胞，抑制细胞介导免疫反应，同时还能抑制淋巴因子释放、合成，阻断淋巴细胞生长周期中G0期及G1早期阶段，调节机体免疫，促进骨髓造血功能恢复[7]。ATG是一种作用于T淋巴细胞的选择性免疫抑制剂，它产生免疫抑制的作用机理是使机体内淋巴细胞衰竭，它能够识别绝大多数的T细胞表面的活性物质，如CD3、CD4、CD8、CD25等，使T细胞被补体依赖性溶解，同时还可激发其他引起免疫抑制活性的淋巴细胞功能[8]。CsA联合ATG能够有效调节机体免疫，促进骨髓造血功能恢复，但IST治疗后具有相当多的不良反应，如肝、肾功能异常、多毛症、牙龈增生等，严重影响患者治疗效果，影响患者预后[9]。

中医典籍中并无再生障碍性贫血病名记载，临床依据其贫血、乏力、面色无华等主要证候，将其归类于“髓劳”“虚劳”“髓枯”等范畴。髓劳是指因先天或后天不足，精血生化无源，或因有毒药物及理化因素伤正，致使邪毒瘀阻，新血不生，以血亏、全血细胞减少为主要表现的劳病类疾病。中医学认为髓劳的基本病机在于脾、肾，肾乃先天之本，主骨、藏精，精化生髓，精血互生；脾为后天之本，脾主运化，统摄全身血液，脾肾主宰气血生成及运行。脾虚则统血无权，血液不受脾气统帅而致溢出脉外，而见出血诸症。脾虚则无以运化水谷精微，气血生化乏源，而致气虚血亏，无以荣养肾精，而致肾虚精亏，精气不足则难以化髓生血，致使髓亏、髓劳。同时气虚血亏则无固摄，卫气不足，而致难以固表，而致皮肤腠理松懈，易于外邪侵袭，从而引发感染、发热，治宜健脾补肾、益气固表、生血止血。健脾补肾生血汤中山茱萸善温补肝肾、收敛固涩，鹿角胶善补益精血、补肾壮阳，二者合为君药，用以温补肾阳，补髓益精；山药健脾益气、补肾固精，茯苓健脾利湿，白术健脾益气，燥湿利水，三者合为臣药，用以健脾益气，兼助君药以补肾精；佐以黄芪、当归，合为当归补血汤，以补气养血，佐以党参、白芍，以补中益气、养血敛阴，茜草凉血止血、祛瘀通络，炙甘草为使，调和诸药。纵观全方用药，既健脾补肾、益气养血，又活血通络、止血生新，收散并举，使活血不溢血、止血不留瘀。

研究[10-11]表明，以CD4+T细胞降低，CD8+T细胞提升为主T淋巴细胞亚群比例失衡是SAA造血功能衰败的重要原因，CD8+T细胞过度提升能使细胞异常活化，从而借助细胞毒性作用使骨髓造血干细胞增殖减少，并能借助释放负向调控因子诱导造血干细胞的凋亡。本研究显示，治疗后观察组CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组，提示中药健脾补肾生血汤能通过上调CD4+水平，下调CD8+水平，从而调节T淋巴细胞亚群水平，改善SAA患者免疫机制异常，进而促进患者骨髓造血功能恢复，提高患者预后。分析其机制，可能与该方的增强免疫功能等作用有关。现代药理学研究[12-13]表明，黄芪多糖成分能够提高CD4+/CD8+比值，降低CD8+、NK细胞，下调外周血淋巴细胞上Fas抗原表达，同时它还能通过提高细胞表面粘附分子的表达， 促进淋巴细胞与内皮细胞的粘附，促进淋巴细胞再循环，具有免疫增强及调节作用。

本研究显示，治疗后观察组血红蛋白、血小板、中性粒细胞等血细胞计数均高于对照组，总有效率高于对照组，表明中药健脾补肾生血汤能够显示提高SAA患者血细胞计数，恢复患者造血功能，同时还能减低免疫抑制剂带来的诸多不良反应，安全性较好。分析其机制可能与该方益气、养血、生血等功效有关。现代药理学研究[14]表明，鹿角胶能够显著提高贫血模型小鼠血红蛋白、血球压积等，促进骨骼生长发育，增强骨髓造血功能，具有显著补血作用。当归多糖是当归中主要的造血成分，它能够刺激造血多能干细胞、造血祖细胞增殖、分化，还能增加小鼠的白细胞、网织红细胞、血红蛋白水平，另外当归多糖还可通过影响造血微环境，促进造血细胞分化，改善造血功能[15]。

在CsA与ATG的不良反应中，以肝、肾毒性最为严重，其中肝脏毒性表现为氨基转移酶升高、胆汁淤积等，肾脏毒性表现为血肌酐、尿素氮增高，GFR降低。资料显示，接受环孢素治疗后3个月内，约有30%的患者出现肝功能损害[16]。本研究亦显示，治疗后观察组肝功能损害、肾功能损害等不良反应发生率低于对照组，表明健脾补肾生血汤治疗能够显著减少SAA患者不良反应发生，分析其机制可能与方中山茱萸补益肝肾之功效有关，现代药理学研究[17]表明，山茱萸主要成分为环烯醚萜，黄酮、多糖、有机酸等，而山茱萸环烯醚萜总苷成分能够减轻醋氨酚制备急性肝损伤小鼠模型的肝脏损伤，减轻小鼠模型肝细胞变性、坏死，提高受损肝细胞的活性，减少肝细胞凋亡，具有显著的肝脏保护作用。

综上所述，健脾补肾生血汤联合IST治疗能够通过下调CD8+细胞水平，上调CD4+细胞水平，调节T淋巴细胞亚群，利于SAA患者骨髓造血功能恢复，同时还能减少IST治疗不良反应发生，安全性较高，值得推荐。