心脉隆注射液与多种药物联合治疗慢性心力衰竭的疗效和安全性对比的Meta 分析

樊煜欣，李欣遥，彭 芳*

（1.大理大学药学院，云南大理 671000；2. 齐鲁制药有限公司，昆明 650000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种常见的心血管疾病，通常是指各种原因导致的心脏结构或功能性疾病，引发左心室泵血功能下降后出现的相关临床综合征〔1〕。CHF 发病人群多为中老年人，具有长期慢性迁延的特点，无法根治且容易复发，对患者日常生活质量的影响巨大，甚至会危及患者的生命安全〔2-3〕。心脉隆注射液的主要活性成分提取自美洲大蠊，是国家二类中药新药，可有效缓解CHF 的临床症状，提高患者的生活质量〔4〕。有关研究〔5-8〕发现，与应用其他治疗药物相比，联合应用心脉隆注射液治疗CHF 患者的疗效显著。本文采用Meta 分析的方法，对各常用中英文数据库自建库至2019年12月31 日收录的关于心脉隆注射液与其他药物治疗CHF 患者的随机对照试验（RCT）进行检索和评价，为临床实践提供一定参考依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：各常用中英文数据库自建库至2019年12月31 日收录的在国内外杂志、期刊和会议上公开发表的中英文RCT。②研究对象：符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》〔9〕中诊断标准或其他标准的CHF 患者；心功能分级参照美国纽约心脏病协会（NYHA）的分级标准〔10〕，分为Ⅱ～Ⅳ级；患者国家、种族、年龄和性别不限。③干预措施：心脉隆组：常规治疗+心脉隆注射液或者常规治疗+其他治疗心力衰竭药物+心脉隆注射液；对照组：常规治疗+其他治疗心力衰竭药物（常规治疗通常包括吸氧或使用利尿剂、洋地黄类、硝酸酯类等药物）。④结局指标：临床总有效率、左心室射血分数（LVEF）、脑钠肽（BNP）、左心室收缩末期内径（LVESD）、中医证候总积分、左心室舒张末期内径（LVEDD）、C 反 应 蛋 白（CRP）、6 min 步 行 距 离（6MWD）、N 端B 型脑钠肽前体（NT－proBNP）、心脏指数（CI）、不良反应发生率、心功能分级、血清尿酸、中心静脉压（CVP）等。

1.1.2 排除标准 ①研究对象合并其他严重心血管疾病；②重复发表；③综述、动物实验、作用机制研究和个案报道；④统计方法不当，数据不完整，不能获取全文。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM 和万方数据库。以心脉隆注射液的不同表达（心脉隆、心脉龙、Xinmailong）和慢性心力衰竭的不同表达（慢性充血性心力衰竭、CHF、Chronic Heart Failure） 作为主题词或自由词，并追踪入选文献的相关引文。

1.3 筛选文献 根据检索结果的标题和摘要，初步排除不符合纳入标准的文献；其次，对可能符合的文献资料进行全文阅读，必要时尝试与作者联系。筛选过程由2 名研究者同时独立进行，发生分歧时由两人通过讨论决定或寻求第三人的意见。

1.4 数据提取及质量评价 以表格形式对纳入的文献进行汇总：①文献基本信息：第一作者及发表时间；②研究对象：心脉隆组/ 对照组；③干预措施；④疗程；⑤结局指标。同时，采用Cochrane 协作网推荐的质量评价标准和改良版Jadad 量表〔11〕评价RCT 的偏倚风险和纳入研究的质量（总评分7 分，1～3 分为低质量，4～7 分为高质量）。

1.5 统计分析 运用RevMan 5.3 软件对结局指标进行Meta 分析。比值比（OR）、均数差（MD）、标准化均数差（SMD）作为效应指标，均采用95%可信区间（CI）。根据χ2检验的P 值和I2值分析研究间统计学异质性〔12〕，P ＞0.1，I2＜50%时，选取固定效应模型分析；反之则选用随机效应模型分析。最后，对研究结果做敏感性分析，当各结局指标纳入研究≥10 篇时，通过漏斗图对称性评估Meta 分析的发表偏倚情况。

2 结果

2.1 纳入研究的检索和筛选 数据库检索和手工补查初步检出148 篇文献，剔除97 篇重复文献后，通过阅读标题和摘要进一步排除25 篇文献，对剩余文献进行全文阅读筛选，最终纳入21 篇文献，均为中文，共计1941 例CHF 患者。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的21 篇文献中心脉隆治疗疗程≥14 d 有12 篇，疗程＜14 d 的有9篇，均统计了2 个或2 个以上结局指标。见表1。

表1 纳入文献的基本信息

续表1

2.3 文献偏倚风险评估 偏倚风险评估主要涉及以下7 项内容：随机序列产生，分配隐藏，对受试者和干预提供者施盲，对结果评价者施盲，结果数据不完整，选择性结果报告和其他偏倚来源。21 项研究中，绝大部分未详细说明分配隐藏和施盲，造成结果可能存在一定的选择偏倚情况和实施偏倚情况。7 篇文献〔6－8，16，20，22－23〕描述了随机序列的产生，其中6 篇使用随机数字表法，1 篇使用抽签法。大部分研究无法判断其他偏倚来源。见图2～3。

图2 纳入文献Cochrane 偏倚风险图

图3 纳入文献Cochrane 风险评估结果

2.4 文献质量评估 7 篇研究〔6－8，16，20，22－23〕详细描述了随机序列的产生，绝大部分研究在随机化隐藏和盲法方面的信息不够完善，只有2 篇描述了失访和退出情况。见表2。

表2 纳入文献的质量评价表

2.5 结果

2.5.1 疗效分析（1）临床总有效率：21 篇研究均统计了临床总有效率，共1941 例。考虑用药方案不同，采取亚组分析，心脉隆单独用药组（P=0.38 ，I2=6%）和联合用药组（P=0.96，I2=0%）均显示各研究之间无统计学异质性，选用固定效应模型分析，单独用药组（OR=3.03，95%CI（1.73，5.29），P＜0.0001），联合用药组（OR=3.80，95%CI（2.77，5.21），P＜0.00001）。森林图结果表明，心脉隆组与对照组之间临床总有效率差异有统计学意义（OR=3.60，95%CI（2.73，4.74），P＜0.00001）。见图4。

图4 临床总有效率森林图

（2）BNP：7 篇RCT 统计BNP，共705 例。采用亚组分析，森林图结果表明，各研究之间统计学异质性较大（P＜0.00001，I2=99%），选用随机效应模型，合并分析结果（MD=139.86，95%CI（20.54，259.17），P=0.02），即心脉隆组与对照组之间降低患者BNP水平差异有统计学意义，但由于显著的异质性，这一结果有待进一步的研究验证。见图5。

图5 BNP 森林图

（3）LVEF：统计LVEF 的研究有19 篇，共1807例，采取亚组分析后，森林图结果显示各研究间有较大统计学异质性（P＜0.00001，I2=100%），选取随机效应模型进行分析，结果表明心脉隆组与对照组增强CHF 患者LVEF 差异有统计学意义（MD=5.38，95%CI（2.31，8.45），P=0.0006）。见图6。

图6 LVEF 森林图

（4）LVEDD：统计LVEDD 的研究有11 篇，1 篇为心脉隆单独用药，10 篇为联合用药，共1058 例。合并分析结果表明各研究间异质性较大（P=0.0009，I2=67%），亚组分析后异质性减小（I2=60%），选用随机效应模型，森林图结果提示心脉隆组和对照组之间降低LVEDD 差异有统计学意义（MD=5.23，95%CI（4.18，6.28），P＜0.00001），其中联合用药组（MD=5.03，95%CI （3.81，6.24），P＜0.00001），单独用药组（MD=6.32，95%CI（5.78，6.86），P＜0.00001），说明心脉隆组改善患者LVEDD 的疗效优于对照组。见图7。

图7 LVEDD 森林图

（5）LVESD：8 篇RCT 统计了LVESD，共758例，各研究间有统计学异质性（P=0.0003，I2=74%），选取随机效应模型分析，结果表明，心脉隆组降低LVESD 疗效优于对照组，差异有统计学意义（MD=5.43，95%CI（4.18，6.68），P＜0.00001）。见图8。

图8 LVESD 森林图

（6）6MWD：统计6MWD 的研究有6 篇，共599例。各研究间有中度异质性（P=0.05，I2= 54%），选用随机效应模型，结果表明心脉隆组与对照组治疗前后的6MWD 增加值差异有统计学意义（MD=53.74，95%CI（45.54，61.94），P＜0.00001）。为减小异质性，特分为心脉隆单独用药组1 篇和联合用药组5 篇进行亚组分析：（1） 联合用药组各研究间无统计学异质性（P=0.59，I2=0%），选用固定效应模型，结果表明心脉隆组与对照组之间差异有统计学意义（MD=57.56，95%CI（51.73，63.40），P＜0.00001）；（2）单独用药组也表明心脉隆组与对照组之间差异有统计学意义（MD=42.85，95%CI（34.46，51.24），P＜0.00001）。见图9。

图9 6MWD 森林图

（7）其他疗效指标：中医证候总积分、CRP 和CI的Meta 分析结果也表明心脉隆组和对照组之间差异有统计学意义，但还需要大样本量的研究来进一步证实心脉隆对CHF 患者NT-proBNP 水平的影响。见表3。

2.5.2 不良反应发生率 统计不良反应发生率的研究有8 篇，共701 例。对8 篇研究采取亚组分析，整个森林图结果表明各研究之间无统计学异质性（P=0.32，I2=15%），故选用固定效应模型，结果表明心脉隆组与对照组之间不良反应发生率差异无统计学意义（OR=0.66，95%CI（0.37，1.16），P=0.15），心脉隆单独用药组（OR=0.48，95%CI（0.16，1.45），P=0.19），联合用药组（OR=0.74，95%CI（0.38，1.44），P=0.38）。见图10。

图10 不良反应发生率森林图

表3 其他疗效指标Meta 分析结果

2.5.3 敏感性分析 针对数据类型以表格形式统计各指标的敏感性分析情况，改变之前选择的分析模型（随机或固定）、排除权重最大或最小的RCT 后再次进行Meta 分析。结果表明各结局指标前后分析结果基本未出现较大变化，说明分析结果的稳定性较好。见表4～5。

表4 二分类数据指标敏感性分析

表5 连续型数据指标敏感性分析

2.5.4 发表偏倚分析 纳入研究≥10 篇的结局指标有3 个（临床总有效率、LVEDD 和LVEF），以临床总有效率为例，“倒漏斗图”中心线左右两侧散点的分布情况均提示其存在一定的发表偏倚，这可能与文献质量和研究设计等因素有关。见图11。

图11 临床总有效率分析漏斗图

3 讨论

针对连续型变量指标与CHF 患者的关系，前期采用了两种方法提取和处理原始数据，使各森林图充分体现治疗后的效果：（1） 针对不良指标（如：BNP、LVEDD、LVESD、CRP 水平和中医证候总积分），采用的是基于（治疗前的效果-治疗后的效果）的统计数据，即治疗后降低这些不良指标水平的情况，故当森林图结果在无效线（0）的右边时，表明心脉隆组降低该指标的效果高于对照组；（2） 针对有益指标（如：LVEF、6-MWD、CI 水平），采用（治疗后的效果-治疗前的效果）的统计数据，即治疗后提高这些有益指标的情况，当森林图结果在无效线（0）的右边时，表明心脉隆组提高该指标的效果高于对照组。此外，表3 中CRP 水平、中医证候总积分、CI的Meta 分析结果有统计学意义，MD/SMD 值大于0且95%CI 范围不包括0，即森林图在无效线（0）的右边，故可知心脉隆组与对照组相比，可明显降低CHF 患者的BNP、LVEDD、LVESD、CRP 水平和中医证候总积分，提升LVEF、6MWD 及CI 水平。对于安全性的评估，纳入的8 篇研究样本量偏小，文献质量不高，还需要进一步研究。

综上所述，在常规治疗基础上，与应用其他治疗药物相比，单独或联合应用心脉隆注射液对CHF患者治疗效果显著，明显改善患者临床症状及相关指标，安全性对比还需要更加全面、客观的大样本研究来加以评价。针对心脉隆注射液与多种药物治疗CHF 有效性和安全性的对比，还需要更多设计方案严谨的双盲、多中心、大样本RCT 来进行验证，进而为二次评价提供质量更高的研究证据。