利妥昔单抗联合他克莫司治疗青少年肾病综合征伴肾功能损伤临床研究*

钱香川，韩碧翠，张 福

（海南省文昌市人民医院肾内风湿科，海南 文昌 571300）

肾病综合征是由多种原因引起，以肾小球、肾小管损伤为主的肾脏实质性病变的一类临床综合征，临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症等［1］。其起病方式各有不同，病情迁延，进展缓慢，可有不同程度的肾功能减退，且易导致急性肾功能损伤，并具有肾功能恶化倾向，最终发展为慢性肾衰竭［2－3］。青少年已成为肾病综合征的高发人群，病程长，易迁延，难治愈，并伴有急性肾功能损伤，进一步加重病情，增加治疗难度［4］。对于青少年肾病综合征伴肾功能损伤患者，一经确诊应立即治疗，通过各种干预手段逆转肾功能损伤、缓解病情，避免急性肾功能损伤向慢性肾衰竭转移。目前，尚无特效药治疗肾病综合征，通常以利尿、降压、抗凝、调节水电解质平衡等对症治疗，在此基础上加用糖皮质激素行抗炎治疗［5］。他克莫司是一种新型强效免疫抑制剂，既往用于治疗移植排斥反应，也用于治疗肾病综合征［6］。常规的免疫抑制剂、糖皮质激素对此类患者治疗效果欠佳，仍需联合其他治疗手段，以提高疗效。利妥昔单抗为新型单克隆抗体类抗肿瘤药物，用于治疗肾病综合征疗效较好［7］，但国内相关研究较少。本研究中探讨了利妥昔单抗联合他克莫司治疗青少年肾病综合征伴肾功能损伤的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《肾内科学（第2 版）》原发性肾病综合征诊断标准［8］；伴肾功能损伤；年龄 12 ～ 18 岁；对本研究中所用药物无禁忌证；患者或家属签署知情同意书。

排除标准：并发其他肾脏系统、泌尿系统疾病；并发尿路感染；入组前已接受其他治疗药物干预；伴有严重的肝功能损伤；基础资料、临床检测资料缺失或不完整。

脱落／剔除标准：中途自愿退出研究；未严格执行治疗方案；失访。

病例选择与分组：选取我院2018 年5 月至2020 年5 月收治的青少年肾病综合征伴肾功能损伤患者120 例，随机分为观察组和对照组，各60 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝60）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 60）

1.2 方法

两组患者均口服甲泼尼龙片（商品名美卓乐，Pfizer Italia s.r.l.，进口药品注册证号 H20150245，规格为每片4 mg），初始剂量为20 mg／d，病情缓解2 周后开始减量，每 2 周减量 4 mg ／d，减量至 12 mg ／d 后降为每 2 周4 mg／d，直至停药。对照组口服他克莫司胶囊（商品名普乐可复，Astellas Ireland Co.Ltd.，国药准字 J20150101，规格为每粒 0.5 mg）0.05 mg ／（kg·d），分早晚 2 次服用。观察组在对照组治疗基础上加用利妥昔单抗注射液（商品名汉利康，上海复宏汉霖生物制药有限公司，国药准字 S20190021，规格为每瓶 100 mg ∶10 mL）300 mg ＋0.9%氯化钠注射液250 mL 静脉滴注，滴注时间不少于90 min，每周治疗1 次。两组患者均以4 周为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采集患者治疗前1 d、治疗后1 d 空腹静脉血各3 mL，加入含有乙二胺四乙酸二钠的抗凝管中，采用EP －10B 型台式多功能离心机（德国Eppendorf公司）离心（转速为 3 000 r ／ min，离心半径为 10 cm）15 min，分离得血清样本。采用BX－3010 型全自动生化分析仪（日本希森美康公司）检测血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）水平。采用酶联免疫吸附试验检测急性肾功能损伤标志物［中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子 1（KIM －1）］和免疫球蛋白［免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 G（IgG）、免疫球蛋白 M（IgM）］的水平，检测仪器为Varioskan LUX 型多功能酶标仪（美国赛默飞公司），检测试剂盒由广州达安基因股份有限公司提供。

疗效判定［9］：显效，各项表观症状减退至消失，肾功能各项指标改善至正常范围，24 小时尿蛋白定量（24 hpro）水平下降幅度超过50%；有效，各项表观症状明显改善，肾功能指标显著改善，24 hpro 水平下降幅度为20% ～50%；无效，各项表观症状、肾功能指标均无改善。总有效＝显效＋有效。

不良反应：统计患者治疗期间的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、头晕头痛、心悸胸闷、皮疹。

1.4 统计学处理

2 结果

观察组未严格执行治疗方案2 例、自愿退出1 例，对照组失访1 例、自愿退出1 例，均予以剔除。结果见表2 至表 6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

部分肾病综合征患者并发急性肾功能损伤，出现蛋白尿增多现象，这会加重对肾小球滤过膜的冲击与损伤［10］。他克莫司为钙神经磷酸酶抑制剂，通过抑制机体钙调磷酸酶的活性，并与胞浆结合蛋白组成复合体，进而抑制T 细胞活化因子，影响树突细胞的抗原传递功能，发挥强效免疫抑制作用。但常规治疗方案联合免疫抑制剂治疗肾病综合征疗效欠佳，患者长时间服药的顺应性和耐受性降低，不良反应严重，且停药后易复发［10］。

表3 两组患者肾功能指标水平比较（）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（）

表3 两组患者肾功能指标水平比较（）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。表 4 和表 5 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0.05， as well as Tab.4 and Tab.5.

组别24 hpro（mg／24 h） BUN（mmol／L） SCr（μmol／L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组对照组t 值P 值871.39±149.28 877.93±155.43 0.230 0.818 197.37±21.09*221.09±25.38*5.446 0.000 14.21±3.34 14.89±3.27 1.103 0.272 6.25±1.90*8.31±2.03*5.616 0.000 188.32±19.70 185.95±20.14 0.638 0.525 102.29±11.80*113.31±12.43*4.996 0.000

表4 两组患者KIM－1 和NGAL 水平比较（）Tab.4 Comparison of KIM －1 and NGAL levels between the two groups（）

表4 两组患者KIM－1 和NGAL 水平比较（）Tab.4 Comparison of KIM －1 and NGAL levels between the two groups（）

组别KIM －1（pg／L） NGAL（ng／L）观察组对照组t 值P 值治疗前387.27 ±41.14 380.94 ±40.84 0.823 0.412治疗后148.63 ±20.83*161.40 ±23.15*3.059 0.003治疗前1 059.22 ± 141.71 1 067.32 ± 143.23 0.305 0.761治疗后327.90 ±45.12*362.32 ±47.25*3.994 0.000

表5 两组患者免疫球蛋白水平比较（，mg ／L）Tab.5 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L）

表5 两组患者免疫球蛋白水平比较（，mg ／L）Tab.5 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L）

组别IgA IgG IgM观察组对照组t 值P 值治疗前1.32 ±0.48 1.39 ±0.50 0.766 0.445治疗后2.49 ±0.79*2.09 ±0.71*2.857 0.005治疗前4.91 ±1.04 5.02 ±1.17 0.533 0.595治疗后11.25 ±2.90*9.71 ±2.63*2.984 0.003治疗前0.72 ±0.20 0.75 ±0.23 0.746 0.457治疗后2.19 ±0.53*1.81 ±0.51*3.918 0.000

本研究结果显示，相较于对照组，观察组患者的临床疗效显著提升，表明利妥昔单抗治疗青少年肾病综合征伴肾功能损伤的疗效较好。这是因为肾病综合征的发病原因为机体出现免疫损伤，T 淋巴细胞活化并表达共刺激分子和细胞因子，介导非抗体依赖的自身免疫损伤，T 淋巴细胞和B 淋巴细胞通过复杂的相互作用机制参与肾病综合征的发病［11］。利妥昔单抗为人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性结合B 淋巴细胞表面的CD20抗原，形成一种新的复合体，诱导B 淋巴细胞凋亡。另外，利妥昔单抗还可通过抗体及补体介导的细胞毒性作用耗竭机体损伤的B 淋巴细胞，从而减少自身抗体及免疫复合物的产生，抑制机体的T 淋巴细胞免疫活化产生的细胞因子对肾脏的免疫损伤［12］。利妥昔单抗除对肾病综合征发挥免疫学作用外，还可调节肾小球足细胞的功能，防止足细胞肌动蛋白细胞骨架的破坏和足细胞凋亡，稳定足细胞的结构及功能，减少对肾功能的损伤［13］。观察组联合利妥昔单抗治疗，患者的临床疗效进一步提升，24 hpro，BUN，SCr 等肾功能指标水平均显著改善。

NGAL 和KIM－1 均为患者急性肾功能损伤的早期标志物［14］。其中，NGAL 最初是激活中性粒细胞中的一种小分子量分泌性蛋白，是诊断急性肾功能损伤的有效生物学标志物。KIM－1 是肾脏近曲小管上皮细胞的一种跨膜糖蛋白，属免疫球蛋白基因超家族，是反映机体肾功能变化的重要细胞因子［15］。本研究中，观察组治疗后患者的NGAL 和KIM－1 水平均显著低于对照组，表明利妥昔单抗联用他克莫司能进一步改善肾功能，逆转急性肾功能损伤状态。在免疫学功能指标比较中，观察组患者的IgA，IgG，IgM 水平均显著高于对照组，表明利妥昔单抗可逆转机体的免疫损伤，增强免疫力［11］。利妥昔单抗为单克隆抗体类药物，不会对机体的其他正常组织或细胞产生刺激或损伤。观察组不良反应未显著增加，提示安全性良好。

综上所述，利妥昔单抗联合他克莫司治疗青少年肾病综合征伴肾功能损伤疗效较好，能改善患者的肾功能指标，降低NGAL 和KIM－1 等急性肾功能损伤早期标志物水平，增强免疫功能，且治疗安全性良好。