2型糖尿病与甲状腺功能异常共患发生的危险因素分析

朱美荣，徐进

1山东大学附属山东省立医院内分泌科，济南250021；2济南重汽医院内分泌科

糖尿病(DM)是一种常见的内分泌系统疾病，也是一种慢性糖代谢异常疾病。根据“中国人群糖尿病患病率的最新全国流行病学调查”结果，中国成人居民的DM总标准化患病率为12.8%，已成为世界上DM患病人数最高的国家。DM患者可出现免疫平衡紊乱。何欢等[1]认为，免疫平衡紊乱会导致DM与甲状腺功能异常的共患，被临床称为免疫之间的重叠现象。国外有研究发现，DM患者甲状腺功能异常发生率最高可达50%以上。本研究选取住院治疗2型DM(T2DM)患者285例，对其DM与甲状腺功能异常共患现状进行调查，并分析T2DM与甲状腺功能异常共患的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2019年1月—12月济南重汽医院内分泌科住院接受治疗的T2DM患者285例，男131例、女154例，年龄32～85岁，病程1～30年。285例中，甲状腺自身抗体阳性53例，甲状腺自身抗体阴性232例； T2DM无甲状腺功能异常患者218例(非共患组)，T2DM合并甲状腺功能异常患者67例(共患组)。甲状腺功能异常包括临床甲亢3例、临床甲减9例、亚临床甲亢2例、亚临床甲状腺功能减退症52例、低T3综合征共计1例。

1.2 研究方法 收集T2DM患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、病程、二甲双胍使用情况及糖尿病并发症(糖尿病周围血管病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病足、糖尿病肾病)等情况，以及实验室检测指标糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(INS)、尿酸(UA)、空腹C肽(FCP)、促甲状腺激素释放激素(TSH)、甲状腺自身抗体、血脂 (TC、TG、LDL-C、HDL-C)水平。比较T2DM合并甲状腺功能异常患者及无甲状腺功能异常患者的临床特征及实验室检测指标的差异，分析T2DM甲状腺功能异常共患发生的危险因素。

2 结果

2.1 T2DM与甲状腺功能异常共患单因素分析 与非共患组比较，共患组女性、年龄≥65岁、长病程>5年、BMI≥25 kg/m2、有高胰岛素血症、甲状腺自身抗体阳性、并发症个数多患者比例较高，二甲双胍使用比例较低，两组比较有统计学差异(P均<0.05)。两组FPG、TC、LDL-C、FCP、INS、TSH水平比较有统计学差异(P均<0.05)。两组临床特征比较见表1，两组实验室检测指标比较见表2。

表1 两组临床特征比较[例(%)]

表2 两组实验室检测指标比较

2.2 T2DM与甲状腺功能异常共患Logistic多因素回归分析 以两组存在统计学差异的因素为自变量，以甲状腺疾病的发生为因变量，分别赋值进行Logistic多因素回归分析。结果显示性别、年龄、病程、BMI、TC、甲状腺自身抗体是DM合并甲状腺功能异常发生的独立危险因素(P均<0.05)，二甲双胍是DM合并甲状腺功能异常发生的保护性因素(P<0.05)。见表3。

表3 T2DM与甲状腺功能异常共患的多因素Logistic回归分析

3 讨论

DM患者存在多种激素分泌异常，其中甲状腺功能异常主要表现为甲状腺功能减退，其次为甲状腺功能亢进。于晓华等[2]研究显示，DM患者甲状腺疾病发生率可达23%以上，其中甲状腺功能减退者占16%，甲状腺功能亢进者占7%。国外研究者发现，当DM患者血糖呈升高状态时，游离FT3水平则会逐渐下降，说明DM会影响甲状腺功能[3]。本研究285例DM患者67例出现甲状腺功能异常(占23.51%)，说明DM患者发生甲状腺功能异常的风险更高。本研究结果显示，性别、年龄、病程、BMI、TC、甲状腺自身抗体是DM合并甲状腺功能异常发生的独立危险因素，二甲双胍是DM合并甲状腺功能异常发生的保护性因素。

李蕊娟等[4]研究发现，DM患者中甲状腺功能减退女性患病率与男性相比明显升高。因为女性雌激素能够对下丘脑—垂体—甲状腺轴的功能产生影响，导致甲状腺功能出现异常。此外，由于性别不同，遗传易感性、精神心理因素等亦会存在差异，女性DM与甲状腺功能异常共患的风险会增加。无论是在健康人群还是DM人群中，高龄甲状腺疾病发病风险均升高。薛丽萍等[5]曾对150例DM患者研究显示，老年组甲状腺疾病发生率为27%，非老年组甲状腺疾病发生率为8%。国外研究者[6]发现，女性DM患者中甲状腺功能减退的患病率会随着年龄的增加而增加。巫小燕等[7]对不同病程DM患者甲状腺水平进行研究发现，病程在5年以上的DM患者FT3、TT4水平降低。本研究也提示病程与T2DM患者合并甲状腺功能疾病存在密切关系，这主要是由于T2DM患者易出现脂质代谢紊乱，各种炎性因子水平及肾功能出现异常，无法合成甲状腺相关蛋白，从而对甲状腺功能产生影响。随着病程的延长，机体长期处于高血糖状态，导致对甲状腺功能的损害逐渐累加，从单纯功能改变逐渐转变成不可逆的甲状腺结构损伤，导致甲状腺疾病的发生。

目前，肥胖已被临床认为是诱发多种慢性疾病的危险因素之一。多项研究显示，甲状腺体积与身高、体质量存在密切关系。有学者指出，当T2DM患者TSH水平在10 mIU/L以上时，其BMI水平则会明显超出正常值。国外研究发现，印度T2DM患者BMI在24 kg/m2以上时甲状腺减退发生率较高[8]。肥胖能对类胰岛素生长因子家族及其拮抗剂、胰岛素受体信号通路产生影响，进而导致胰岛素正常作用受到抑制。研究发现，对受试者下丘脑—垂体—甲状腺轴进行刺激时，能促进其TSH分泌的增加，说明瘦素及甲状腺激素存在一定关系[9]。肥胖会导致TSH的升高，进而使甲状腺疾病发生率升高。

抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及TSH受体抗体是甲状腺自身抗体的主要类型。有学者对住院T2DM患者进行研究分析显示，T2DM患者TGAb、TPOAb阳性患者较阴性患者甲状腺功能异常的发生率明显升高。提示在T2DM患者甲状腺功能异常发生过程中，甲状腺自身抗体发挥重要作用[10]。研究显示，与非糖尿病患者相比，T2DM患者TGAb、TPOAb异常发生率明显升高，其甲状腺自身免疫状态与性别、血糖控制情况、甲状腺功能紊乱等密切相关[11]。血脂异常在动脉粥样硬化过程中发挥重要作用，血脂水平升高可增加心脑血管疾病的发生率与患者的病死率[12]。研究显示，血脂水平与甲状腺功能减退的发生密切相关。日本一项研究显示，存在高胆固醇血症的患者有更高的甲减发生风险，TG水平升高是中度亚临床甲减发生的危险因素[13]。脂质代谢紊乱的发生常伴随着一系列代谢系统及免疫系统的变化发生，诱发机体免疫紊乱，而甲状腺疾病发生的病理基础为免疫系统紊乱。DM患者炎症—免疫紊乱的发生可增加甲状腺疾病特别是甲减的发生风险。此外，DM患者发生甲状腺功能减退可在一定程度上加重脂质代谢系乱，进一步升高甲状腺疾病的发生风险[14]。

二甲双胍类药物是一种减轻胰岛素抵抗的药物，应用于T2DM的治疗能有效促进血糖的降低，且安全性较高。患有甲状腺疾病的T2DM患者服用二甲双胍治疗后TSH水平降低，且对FT3及FT4不会产生影响。甲状腺功能正常的T2DM患者服用二甲双胍后，在降低血糖水平的同时不会对甲状腺轴产生影响。有研究发现，采用二甲双胍治疗患者与未采用二甲双胍治疗患者相比发生甲状腺结节的人数低，说明二甲双胍能降低甲状腺疾病发生率[15]。有研究将T2DM患者分为二甲双胍组及无二甲双胍组，治疗6个月，发现二甲双胍组TSH水平低于无二甲双胍组[16]。二甲双胍能使血清TSH水平降低，促进胰岛素抵抗的改善。有学者曾对甲状腺功能减退合并非酒精性脂肪肝患者使用二甲双胍及左旋甲状腺激素治疗，发现患者TSH水平下降；当停止使用二甲双胍后，患者TSH水平又恢复至治疗前水平；再次给予二甲双胍治疗时，TSH水平再次出现下降趋势，且对FT3及FT4无影响。当将二甲双胍改为罗格列酮后，TSH又恢复至治疗前水平，说明二甲双胍对降低TSH水平有良好效果[17]。二甲双胍能使β细胞负担减轻，促进甲状腺疾病的改善，是影响住院人群DM与甲状腺功能异常共患的保护性因素。临床对住院DM患者采用二甲双胍治疗，可减少甲状腺疾病的发生。