某三甲医院2013年—2019年536例药品不良反应分析＊

李俊龙，岳 玮，陈志磊，朱彦伟，柳韶真

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应［1］。我国自2011-07-01 起开始施行《药品不良反应报告和监测管理办法》。通过对ADR 监测，能够比较全面地了解到医院ADR 情况，减少和避免ADR 的发生，现将笔者医院2013-01-01—2019-12-31 上报到军队药品不良反应监测管理系统的536 例ADR 报告进行总结分析，旨在为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集笔者医院2013-01-01—2019-12-31 上报至军队药品不良反应监测管理系统的536 例ADR 报告。

1.2 方法登录军队药品不良反应监测管理系统，检索2013-01-01—2019-12-31 所有上报的ADR报告。统计患者性别、年龄、药品名称、药物剂型、药品类别、给药途径、主要临床表现、ADR 出现时间及持续时间，录入Excel 软件，建立数据库，对数据进行统计分析。

2 结果

2.1 2013 年—2019 年ADR 分布该院ADR 发生的年份分布及比例为：2013 年33 例（6.2%）、2014年50 例（9.3%）、2015 年41 例（7.6%）、2016 年99例（18.5%）、2017 年84 例（15.7%）、2018 年68 例（12.7%）及2019 年161 例（30.0%）。

2.2 ADR 患者一般情况536 例ADR 患者中，男315 例（58.8%），女221 例（41.2%），≤18 岁年龄段患者167 例（31.2%），占比最大。见表1。

表1 ADR 患者年龄与性别的分布［例（%）］

2.3 ADR 涉及的给药途径分布536 例ADR 患者共9 种给药方式，其中静脉滴注341 例（63.6%）；口服150 例（28.0%）；静脉注射16 例（3%）；皮下注射12 例（2.2%）；其余给药途径包括经眼给药、肌肉注射、外用、皮内注射、吸入共计17 例（3.2%）。

2.4 ADR 涉及的药物剂型分类536 例ADR 报告中例数排序及构成比依次为：注射液220 例（41.0%），粉针剂151 例（28.1%），片剂101 例（18.8%），颗粒剂24 例（4.5%），胶囊18 例（3.4%）；其余药物剂型包括滴眼液、口服液、混悬液、散剂、贴剂共计22 例（4.1%）。

2.5 ADR 涉及的药品种类、例数及构成比536例ADR 查看其药品说明书进行分类统计，共涉及25 类，204 个品种。其中，抗菌药物发生的ADR 最多，涉及46 个品种，共186 例（34.7%），占ADR 例数构成比最高；其次是中药制剂，涉及31 个品种，共92 例（17.2%），见表2。

2.6 ADR 位于前5 位的药品、例数及主要临床表现536 例ADR 报告排列位于前5 的药品中抗感染类药物3 种，心血管类药物1 种，中药制剂1 种，具体例数、主要临床表现见表3。

表3 ADR 位于前5 位的药品、例数、主要临床表现

2.7 ADR 累及器官或系统及其主要临床表现536 例ADR 报告中，共累及13 个器官或系统596例次，同一药品发生的ADR 可能累及多个器官或系统。其中165 例次（27.7%）主要临床表现为皮肤及其附件的损害，如皮肤潮红、瘙痒、丘疹、斑丘疹、急性荨麻疹、药疹；其次是消化系统损害129 例（21.6%），临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、便秘、消化道出血；另外还涉及神经系统、全身性损害、心血管系统、呼吸系统等。

2.8 ADR 出现的时间及持续时间ADR 出现的时间最短者为用药后即刻出现，最长者用药后60 d出现，536 例ADR 报告中出现最多的时间段是＞10～30 min，共153 例（28.6%），其次是10 min 以内出现，共109 例（20.3%）。ADR 持续时间最短者是持续15 s，最长者ADR 症状持续出现，时间＞1～24 h。

2.9 ADR 级别与转归536 例ADR 报告中，ADR 级别为一般的有497 例（92.7%），严重的7例（1.3%），新的一般30 例（5.6%），新的严重的2例（0.4%）；ADR 结果好转230 例（42.9%）占比例最高，其次是痊愈193 例（36.0%），无死亡病例，见表4。

表4 ADR 级别与转归［例（%）］

3 讨论

3.1 ADR 国内外现状ADR 是在规定剂量正常使用的药品过程中存在的非所期的、有害的并且与药品使用存在因果关系的反应［2］。国外研究［3］表明ADR 一般分为不良反应、毒性反应、过敏反应及继发感染等，任何一种类型都会对人体产生不利影响。据报道［4，5］，我国每年有143 万例ADR 发生，南非国家有2.9%的医院死亡病例和药物相关，西方发达国家有1/7 的住院患者由于ADR 的发生，导致住院时间延长、住院费用增加。ADR 的发生会对患者的健康造成威胁，甚至危害生命。

3.2 ADR 发生的年份及其原因分析该研究中，2013 年—2019 年536 例ADR 发生率最高的年份是在2019 年161 例，而在早期每年上报的ADR 数量较少，2013 年—2015 年上报例数分别为33 例、50例和41 例。原因在于，该院从2013 年开始应用药品不良反应上报系统，运行初期管理不完善，ADR上报人员意识不强，部分上报人员未按照程序上报，未将ADR 信息及时准确上报至药品不良反应上报系统，导致数据较少。近几年医院越来越重视ADR，组织了对药品不良反应的相关学习，培养发现ADR 的意识，提高上报ADR 的能力，并将ADR上报工作纳入了质控管理，使ADR 监测进一步得到完善。

所选的7 年的数据存在一定的回忆偏倚、数据偏倚，尤其是前6 年的数据，难免存在漏报的现象，因此该研究更加侧重于从整体的536 例做分析，从中发现医院ADR 的特点、规律，指导临床用药，具有一定的借鉴性。从整体分析，避免了数据偏倚的影响，使得所选数据具有真实性、科学性、可信性。

3.3 ADR 与性别、年龄相关性从性别看，男315例（58.8%），女221 例（41.2%），男性比例高于女性，与王云的研究［6］基本一致（男59.7%，女40.3%）。分析原因：该院常规收治地方患者的同时，亦负责医院所在地区周边的军队体系人员的健康保障，军队是男性群体占优势的集体，就诊人群中男性比例高于女性，是导致ADR 男性比例高于女性的可能因素。从年龄上看，由表1 知，以近似20 岁年龄间隔分层观察，≤18 岁年龄段患者167 例（31.2%），占比最高；不容忽视的是，60 岁以上各年龄段ADR 人数之和为170 例（31.7%）。可见，儿童、青少年及老年人是ADR 的高发人群，与报道［7，8］类似。主要原因：（1）儿童、青少年各器官组织或系统发育尚未完全，功能不完善，对药物的代谢和排泄能力较弱，易引起体内药物堆积；（2）大多数老年人存在共病情况，同时服用多种药物，药物之间相互作用，加之老年人机体功能退化，肝药酶活性改变［9］，对药物的代谢能力下降，耐受性降低。针对以上原因，对待儿童、青少年临床工作者在用药时应严格把握适应证，重点关注禁忌证及不良反应，并密切监测，同时选用一些代谢快，毒性小的药物，尽量减少ADR 发生。对待老年人，特别是多重用药以及长期用药者，根据老年患者情况，建议根据Beers 标准［10］（2019 版）或者中国老年人潜在不适当用药判断标准［11］（2017版）合理调整药物剂量，制定针对个体化的给药方案，减少或避免ADR 的发生。

3.4 ADR 给药途径分布以及涉及的药物剂型分类536 例ADR 患者共9 种给药途径，其中静脉滴注341 例（63.6%）占比最大，显著高于其他给药途径。2017 年国家药品不良反应监测年度报告［12］中，静脉给药占61.0%，其次是口服给药32.0%，536 例ADR给药途径与此报告基本一致（静脉给药66.6%，口服28.0%）；与近期报道［8］类似（静脉给药64.39%，口服26.17%）。静脉滴注是药物直接进入血液系统，没有肝脏首过效应，吸收快，血药浓度高，诱发ADR 的因素包括：浓度、pH 值、注射液中的微粒、渗透压以及滴注速度等［13］。该研究中涉及的药物剂型最多的是注射液220 例（41.0%），其次是粉针剂151 例（28.2%），与报道［14］相同，但所占比例较之稍低。提示药物剂型也是引起ADR 的重要因素。因此提倡根据患者病情采取恰当的给药途径，并选择合适的药物剂型。WHO 提倡：能外用的不口服，能口服的不肌肉注射，能肌肉注射的不静脉给药。临床工作中应遵循此原则，合理用药，减少ADR 的发生。

3.5 ADR 涉及的药品种类该研究中，536 例ADR 涉及抗菌药物46 种（22.5%），186 例（34.7%），所占比例最大。ADR 报告排列前5 的药品中，抗感染类药物3 种，分别为注射用乳糖酸阿奇霉素37例、注射用头孢他啶19 例、磷酸奥司他韦颗粒16例。与研究［14］基本一致。ADR 位居前5 的报告中，主要是儿科上报，由于儿童机体抵抗力弱，相比成人更容易受到病原微生物的侵袭，应用抗菌药物概率大大增加［15，16］。阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌及支原体、衣原体等微生物敏感；头孢他啶属三代头孢，对大部分革兰阴性杆菌敏感。儿童易发生感染，所以抗生素和抗病毒类药物使用的多。头孢类药物采用微生物发酵或半合成法，带有抗原或半抗原杂质，儿童容易对此产生过敏［17，18］。因此需要进一步加强抗菌药物的管理，按照《抗菌药物临床应用指导原则》［19］严格把握用药指征，根据病原菌培养加药敏结果，规范化使用抗菌药物，制定个体化用药方案，减少或避免大剂量、超剂量、超疗程用药，以此减少ADR 发生，据报道［20］医务人员的合理用药并且密切关注，将会很大程度降低ADR 的发生。

3.6 ADR 累及器官或系统、出现时间及持续时间536 例ADR 累及器官或系统最多的是皮肤及其附件损害165 例（27.7%）占比例最高；其次是消化系统损害129 例（21.6%），这与国内报告［7，8］基本一致。分析原因可能是皮肤及其附件损害的临床表现容易观察，一般比其他器官或症状先出现，消化系统的症状如恶心、呕吐症状具有明确的临床表现，易于及时发现上报。时间方面ADR 在30 min 内出现的共计262 例（48.9%），接近半数，与研究［14］基本一致。然而对于一些迟发型、隐匿的ADR，临床不容易发现，导致漏报。该研究中，1 d 后出现的ADR 共计94 例（17.5%）。因此，临床工作中应加大ADR 监测力度，特别是用药30 min 以内是ADR 高发阶段，应特别注意加强巡视，早发现、早处理、早上报。

3.7 ADR 分级与转归536 例ADR 中级别为一般的497 例（92.8%），占比最高，其临床症状较轻，包括30 例（5.6%）新的一般ADR，给予对症治疗或者停药后，均能够好转或痊愈。另有7 例（1.3%）严重的和2 例（0.4%）新的严重的ADR，由造影剂（4例）、抗菌药物（2 例）、麻醉药（1 例）和免疫调节剂（1 例）造成了过敏性休克（6 例）和骨髓抑制（1 例），经过治疗仅有1 例持续出现骨髓抑制，其余均痊愈或好转，无死亡病例。国内孙美玲［14］的研究342 例ADR 中级别为一般的、严重的占比例分别为88.3%、4.4%；李颖君［7］的735 例ADR 报告中一般的、严重的占比例分别为86.53%、1.36%。结合该研究，对比发现，级别为一般的ADR 占多数，严重的ADR 较少，显示医院ADR 水平符合目前国内ADR报道的水平。

综上所述，加强ADR 监测是临床必不可少的工作，ADR 来源于临床，又指导临床工作。大多数ADR 还是可以避免的，只有少部分具有不可预测性，应该加强对临床医师的药物知识培训，全面了解药物的药理机制及常见ADR，指导临床合理用药［21］，做到早发现、早治疗、早上报，最终确保患者的用药安全、有效、经济。