基础因素对前列腺癌患者预后影响的研究进展

刘俊 董永超 徐东波 杨皓 丁豪帅 周昕 蓝天 常德辉

在全球范围内前列腺癌(PC)的发病率呈上升趋势，在2018年世界20各地区统计中[1]，PC的发病率在14个地区成为最常见的男性癌症，其中有五个地区PC的死亡率上升到了第二名仅次于肺癌的死亡率。随着PC患者的不断增加，PC患者的预后状况越来越受到学者的重视。在PSA筛查普及的今天，由于主动检测的纳入标准并无统一，大多数患者存在过度诊断与过度治疗的风险，而且越来越多学者发现过度治疗并不能取得更好的预后，反而无法避免治疗带来的不良反应[2-4]。美国在2012便建议在所有年龄段都不要进行基于PSA的前列腺癌筛查[5]。对于前列腺癌的发病危险因素例如种族、年龄、地域等已明确对PC的发病率有显著的影响。随着学者们对这些危险因素的进一步深入研究，人们发现了其对PC患者的预后也存在显著的影响，在最新的EAU指南中也明确指出将影响PC患者预后的基础因素(经济、年龄、种族、家族史等)综合在一起建立预后的诺莫图将是一个潜在的研究方向[6]，将有利于对主动监测患者的选择并减少过度治疗现象的发生。而对于诺莫图的建立最重要的则是独立危险因素的不同取值水平的评分，也就是不同分层下的危险比。但是对于基础因素对PC患者预后的影响的专项报道却几乎没有，故对不同分层下的基础因素对PC患者的预后影响作此综述，旨在为基于PC患者的基础因素诺莫图的建立及主动监测患者的选择提供理论依据。

1 医疗水平与社会经济状况

PC患者的预后首先与当地的医疗水平密切相关。社会人口指数(SDI)被认为是当前国家医疗体系水平的体现，Cai等[7]在1990至2016年PC发病率及死亡率趋势的基础上对到2030年PC发病率及死亡率进行了预测，并根据SDI分为4组，结论为ASDR最高将发生在SDI低的国家其次是高SDI、中高SDI及中低SDI的国家。结果显示并不是医疗水平越高的国家，PC患者死亡率越低，这也反映了出了过度治疗对PC患者预后的危害。

研究显示，社会经济状况越好的患者预后越好，并且居住在城市或者农村并不影响癌症的特异性死亡率[8]。并且研究表明发达国家PC死亡率呈下降趋势，而发展中国家呈上升趋势[9,10]。这也证实了社会经济状况对PC患者的影响，相对其他癌症，PC的生存期较长，发展较为缓慢，经济负担也越重，对于此类患者主动监测时更应考虑患者的经济状况，在患者能承担的经济能力范围内制订最适合的治疗方案，确定积极治疗的时机，以使患者获得最优的预后。

2 种族

在PC患者中不同种族的预后也不尽相同，即使都在同一地区，黑人的死亡率也更高[11]。Timothy等[12]的研究指出非裔美国人(AA)的死亡率高达46.3/10万人，而非西班牙裔白人(NHW)死亡率只有19.8/10万人，造成这种差异的原因尚不清楚。于是学者对不同种族患者患PC时的肿瘤分期及分化程度做了对比，Suresh等[13]则发现NHB患者在确诊时高GS及M1风险均较NHW患者高(HR为1.592、2.186)，但是采用Tukey法比较后Gleason的差异仍然存在，但对于发生转移两者无统计学意义。这表明种族差异对PC患者预后的影响可能与肿瘤分化程度不同有关。

与黑人相比，白人的PC预后较好，所以有学者以白人作为参照，对比其他种族的PC预后得出结论：亚洲人和太平洋岛民的预后又较白人好(HR分别为0.671与0.682。P<0.001)[8]。而Deuker等[14]得出了不同的结论，虽然太平洋岛民和亚洲人在诊断时PSA、临床分期及Gleason等方面均比白种人差，但是使用倾向指数(PS)消除选择性偏差后得出结论，无论是在非转移(N0M0)还是转移性(N1和/或M1)PC患者中，相比白种人，太平洋岛民并不能得出预后良好的结论(HR=1.21，P=0.2，HR=0.86，P=0.2)，而亚洲人则是预后良好的因素(HR=0.60,P<0.01，HR=0.62，P<0.01)。两项研究均证明亚洲人PC预后较白种人好。

美国土著居民的祖先也是亚洲人，所以Deuker等[15]进一步将美国土著居民及白人的预后作了比较，虽然美国土著居民确诊时肿瘤分期、分化程度、预后均较白人差，但是通过PS对确诊时的肿瘤分期、分化程度等因素调整后，美国土著居民与白人的PC预后并没有显著差异。这也反映出了社会环境、饮食等基础因素对于PC患者预后有着显著的的影响，所以综合考虑基础因素对PC预后的影响对预测PC患者的预后有着重要意义。

3 家族史

PC是一种明确存在遗传差异的疾病，有PC家族史的患者发病年龄较年轻，根据这一发现也调整了PC的指南，对有PC家族史的患者提前进行PSA的筛查，但是对于有无PC家族史对PC预后的影响并不清楚。于是Lee等[16]就对此进行研究，他们收集了1 266例行前列腺根治的患者，其中47例有家族史，存在家族史的患者确诊年龄更低，肿瘤分期也更低，但是在有、无家族史的临床因素比较时除了年龄有统计学意义，肿瘤分期、Gleason等差异都没有统计学意义。多因素回归分析显示病理Gleason评分≥8(HR=1.8，P=0.020)、病理分期≥T3(HR=1.9，P=0.012)与预后相关，而家族史不是生化复发的影响因素。这项研究存在明显的局限性，有家族史的患者只有47例，很可能结果存在一定的偏移。而来自Thalgott等[17]的对家族性PC的大型研究改进了这一方面得出了不同的结论，有PC家族史的患者是前列腺癌根治术后复发的危险因素(HR=1.27，P=0.021)。有家族史的PC患者比无家族史的PC患者诊断时间早2.9年，但是对肿瘤特异生存率无明显影响。这也从侧面反映了有家族史的PC患者肿瘤恶性度更高，患者预后更差。而这可能和基因的遗传与变异相关，也有越来越多的学者将研究的方向深入到基因水平，不仅可以解释有家族史的PC患者预后差的原因，更有可能找到新的治疗方法来改善存在家族史患者的预后。

4 年龄

PC的发病有明显的年龄特征，随着年龄的增长，PC的发病风险也在增加，但是死亡风险并不清楚。所以Liu等[10]在对中国1990年到2017年的PC患者的分析中显示从55～60组到75～79组，随着确诊年龄的增长，死亡风险越来越高(RR=2.78，P=0.015;RR=38.07,P=0)，不过这项研究没有对肿瘤分期、临床分期进行系统的分类比较。Miyake等[18]研究发现年龄是转移性激素敏感的前列腺癌(mHSPC)患者生存时间(OS)的独立影响因素，而且与>70岁相比，≤70岁是预后良好的因素(HR=0.33,P=0.039)。而Miyoshi等[19]曾得出了不同的结论，与≤73岁比，年龄>73岁是预后良好的因素(HR=0.53,P=0.038)。说明确诊时不同时期的PC患者，不同年龄分层与预后的关系也也有着显著差异。然而随着经济的发展，技术的进步，PC筛查的普及，新的问题也随之出现，PC患者确诊年龄出现了年轻化的趋势，这种趋势的出现对PC的预后也出现了新的影响。Bleyer等[20]对此进行了研究，但是只有AA与NHW有足量的年轻患者来评估年轻患者(15～39岁)的5年生存率，得出的结果为在美国，40～80岁的PC患者5年生存率在95%～100%，而15～24岁只有30%，20～29岁为50%，25～34岁为80%，而30～39岁则与老年PC患者相似。说明相对于老年PC患者，年轻患者预后更差，发病年龄越早预后越差，但造成这种高侵袭性PC出现的原因目前并不清楚，可能与种族、家族史、生活习惯、肿瘤生物学特性改变、诊疗不当等相关。在PC发病年龄呈年轻化趋势下的今天，对于此类患者预后的改善将有重大临床意义，而根据年龄段区分预后良好与不良的患者将直接影响治疗方案的选择，所以进一步明确不同年龄段的患者在预后诺莫图中的得分是必要的。

5 肥胖

一项前瞻性研究结果显示，PC死亡率与体重指数(BMI)(相较12.7～23.5组,≥29.2组，HR=1.35，P=0.01)和腰围(相较51～86 cm组,96.5～103 cm与103～180 cm组，HR分别为1.28、1.55，P<0.001)呈负相关，但其他组无明显统计学意义；对腰围进行调整后，BMI成为PC患者的保护性因素但是失去了统计学意义(HR=0.8,0.51～1.25)，然而调整BMI后，腰围仍然是PC患者死亡风险增加的因素(HR基本没有变化)[21]。虽然BMI与腰围都可以作为肥胖的诊断依据，但是对于腰围大的人BMI也肯定是高的，而BMI高的人腰围未必大，所以腰围在与PC预后的关系中比BMI更有代表性。另一项前瞻性研究也得出了相似的结论，随着BMI与腰围的增加患者预后更差，而且还研究了内脏脂肪与PC预后的影响，内脏脂肪高(基线85.7 cm2)的患者有着更高的BMI与腰围，而且与晚期和致命性前列腺癌相关性更大，预后更差[22]。之前Soo等[23]就CRPC患者皮下脂肪分布对预后的影响做了研究，与皮下脂肪指数(SFI)<39.9 cm2/m2的患者相比，SFI≥39.9 cm2/m2的患者的1年生存率(25.1%vs.12.4%；P=0.009)和2年疾病特异存活率(58.4%vs.37.5%；P=0.021)显著改善。说明皮下脂肪对CRPC患者预后有一定的保护意义，也可能是对于晚期PC患者对抗癌症的消耗作用有关，所以肥胖对不同时期的PC预后也不尽相同，那如果种族也不同呢?于是Pichardo等[24]对AA与欧裔美国人(EA)PC患者进行了研究，结果与之前大不相同，在AA患者BMI≥30与所有临床分期的PC呈负相关，与非侵袭性PC：OR=0.62，95%CI为0.4～0.96,而侵袭性：OR=0.41，95%CI为0.22～0.78。而在EA患者中BMI在25～30之间与侵袭性PC风险增加有关(OR=2.14,95%CI,1.06～3.26)。与腰围<90 cm相比，≥110 cm在AA与EA患者中也得出了相反的结果。调整BMI影响后，腰围仍然是AA患者的保护性因素，这更充分证明了不同种族对PC患者预后的影响，而且同样的因素在不同种族患者的预后也起着不同的作用。同样，在一项中国的研究中，也得出了不同的结论，在≤65岁的PC患者中，肥胖(BMI>25)是预测OS的保护因素(HR 0.271，95%CI 0.075～0.980，P=0.046)，在这项研究中大多数患者BMI为25～30 kg/m2[25]。如果对同样肥胖的AA、EA及中国患者采取同样的治疗就不能避免的出现过度治疗或延误治疗的发生。所以对不同种族、分期的患者综合考虑肥胖对他们预后的影响将更有利于医师对患者治疗方式的选择，改善患者预后。而且对于BMI、腰围、皮下脂肪、内脏脂肪四项指标进行综合考虑对患者预后的预测是否有更准确的效果也值得我们进一步验证。

5.1 前列腺周围脂肪(PPF) PPF被定义为在MRI呈像下，由紧靠提肌的第一个可见筋膜边界(不包括直肠系膜脂肪)、Denonvillier面(不包括直肠系膜脂肪)和耻骨联合前方(包括前静脉丛和耻骨后脂肪)[26,27]。Salji等[27]研究发现PPA体积(PPFV)与PC患者进展为CRPC的时间呈显著的负相关(rs=0.34，P=0.008)，而且在风险预测模型中加入PPFV后对进展为CRPC的时间预测效果明显增加(AUC，0.884 vs 0.817，P=0.025)，PPFV对PC患者进展为CRPC的时间有良好的预测作用，但是PPFV对预后有预测意义的分界值还有待进一步研究确定。Zhai等[28]则对PPF面积(PPFA)进行相关研究，发现高PPFA与PPFA/前列腺面积(PA)是前列腺根治性切除术(RP)后发生淋巴结转移的独立危险因素(ROC曲线的界值分别为，22.6 cm2和64.1%)，而且PPFA/PA的预测效果更好(AUC，0.7 vs 0.62)。虽然PPFV、PPFA与PPFA/PA对PC患者预后都有预测作用，但是计算起来比较繁杂，在临床工作中未能广泛使用。所以学者们又发现了新的预测指标PPF厚度(PPFT)：MRI测量PPFT为耻骨联合至前列腺的最短垂直距离[29]。研究表明，PPFT与PPFA与PPFV显著相关(相关系数0.939、0.825)，而且高PPFT的PC或mPC患者发生CRPC的时间更短(HR=2.243,2.16)[30]。但PPFT能否成为代替PPFA与PPFV的新的PC患者预后的预测指标，仍需进一步研究来证实。正如有学者所证实的皮下脂肪对PC的预后也有影响[22]，皮下脂肪与BMI呈正相关，而PPF与BMI无相关性[29,30]。于是Takeshi等[31]利用PPFT与皮下脂肪厚度(SCFT)的比值来研究对晚期PC患者预后的影响，结果发现高PPFT/SCFT比值(≥1)和低PPFT/SCFT比值(<1)患者虽然与CRPC发生时间有显著差异但是无统计学意义(P=0.085)，但是两者的5年OS分别为49.5%和66.5%(P=0.039)。说明高PPFT和低SCFT都是晚期PC患者较差OS的影响因素。最新的一项研究也表明PPF的生物学特征与SCF不同，PPF中饱和脂肪酸含量较高，而不饱和脂肪酸远低于SCF[32],这个结论也间接支持了下文中Thompson等[33]的结论，食用过多饱和脂肪酸与PPA中饱和脂肪酸含量过高均为PC预后较差的危险因素。然而PPFT、SCFT及PPFT/SCFT三者的界值及综合三项指标对PC患者预后的预测是否能有更好的效能仍需要进一步实验研究验证。

6 饮食与营养

饮食与营养与许多疾病的发生与疾病的预后有着重大的关系，随着经济的发展，人们的生活水平提高，人们的饮食逐渐西方化(高蛋白、高脂肪)，而PC的发病趋势也逐渐西方化，但是预后结果却大不相同，这种现象也引起了学者们的广泛重视。于是Ying等[34]收集nmPC患者分别在诊断前后摄入红肉(牛、羊、猪等)及加工肉(香肠、培根等)和禽肉(鸡、加工过的白肉等)的资料，并对预后的影响进行研究，结果显示在PC确诊前，高摄入红肉及加工肉与PC的死亡率增加呈正相关(9.8份/周[35]与1.6份/周，Rr=1.13，P=0.02)，而禽肉摄入量与PC死亡率增加呈负相关(3.5份/周与0.6份/周，Rr=0.9，P=0.04)，而在PC确诊后相关性则更为显著分别为(Rr=1.22，P=0.03；Rr=0.8,P=0.01)。说明摄入加工肉与红肉增加了PC死亡率，而禽肉的摄入则会降低PC患者的整体死亡率。所以无论诊断前还是诊断后，增加PC患者禽肉的摄取并减少红肉及加工肉的摄入可改善PC患者的预后。另一高蛋白的食物便是乳制品类，Lan等[36]则对青少年便开始了研究，在调整完各项影响因素后得出：奶酪、冰淇淋对PC的发生风险及死亡率有保护性，而牛奶、乳制品和钙的摄入与致死性PC(发展为远处转移或死亡)的发生呈反比。总的来说乳制品对PC的预后都起到了积极的作用。Perez-cornago等[37]则关于脂肪酸对PC患者预后的影响做了相关研究结果显示，丁酸与晚期疾病风险呈正相关(HR=1.08，P=0.026)，而二十碳烯酸(HR1SD=1.05；P=0.048)和二十碳五烯酸(HR=1.07；P=0.045)与致命性PC的发生有关。Thompson等[33]也得出相似的结论，与NHW相比NHB患者膳食纤维和胆固醇的摄入量不足，但是饱和脂肪酸摄入更多，预后更差。说明脂肪酸的摄入过多是PC预后的危险因素，但是过多的定义并不明确，所以进一步深入探索各种脂肪酸摄入量的分层对PC患者预后的影响，将更有利于指导患者饮食结构的改善，从而取得预后的改善。与饮食最为相关的则为患者的营养状态，Okamoto等[38]则对PC患者的营养状态进行了相关研究，利用GNRI=14.89×血清白蛋白(g/dl)+41.7×(体重/理想体重)来说明患者的营养状态，GNRI<92为营养不良，结果显示营养不良组和营养正常组的中位无CRPC生存期和OS分别为15个月和21个月(P=0.021)和36个月和82个月(P<0.001)。PC作为慢性消耗性疾病，患者的营养状况对于预后的影响尤为显著，再补充营养的同时还需注重饮食结构的调整。

值得注意的是，有PC家族史的患者虽然发病会提前而且是生化复发的危险因素，但是对患者的CSS并无影响，这也引出了另一个有争论问题：生化复发与患者的OS及CSS是否有关。并且在最新的EAU指南中指出没有显示出红肉与加工肉与PC的关联，而在最新的前瞻性研究结果显示红肉与加工肉无论是对PC发病及PC患者的死亡率都明显相关。

综上所述，对于医疗水平发达，社会经济水平高的地区更应该重视主动监测的使用，减少因过度治疗而给患者带来不良的预后。目前对于主动监测的入组标准并无同意定论，最新指南中公布的入组标准主要包括：ISUP1级、临床T1c或T2a、PSA<10 ng/ml[39-41]。也有人提出应将AA患者进行重新分组[42]，在我们综述中也发现，AA患者的预后明显差于其他种族患者，而亚洲人的预后最好，所以亚洲人可能更适合主动监测，并且获益将明显高于其他种族患者。有家族史的患者虽然发病年龄提前但是对于CSS影响却不明显。但是对于<35岁发病的患者一定要警惕，无论分期、分级如何都应早期进行干预，而对于初诊年龄>73岁的PC患者更倾向于主动监测或警惕等待。在最新的几项研究中表明，肥胖对于中国人及AA均有保护意义，而对EA患者的预后有害，并且皮下脂肪增加对疾病预后有保护意义，而前列腺周围脂肪增加对预后有害。对处于主动监测范围内的患者，应考虑其PPFT/SCFT，对于PPFT/SCFT≥的患者应及早采取干预措施，改善其预后。无论对于PC的高危患者还是主动监测中的PC患者，都应建议其饮食结构的改变，在保证营养的前提下增加乳制品的摄入并减少脂肪与红肉及加工肉的摄入。

总之，将基础因素(经济、年龄、种族、家族史等)与现有的主动监测纳入标准相结合，更有助于对纳入患者的区分，避免潜在的高危患者因主动监测的采取而导致不良预后。将基础因素与现有的PC危险分层标准相结合有望找出过度治疗的潜在患者，减少过度治疗对患者带来的不良后果。综合基础因素建立的PC患者诺莫图将更简单的协助临床医生区分出适合于主动监测的PC患者，更好的服务于临床诊疗。