新生儿坏死性小肠结肠炎的危险因素及早期临床特点

王 静 ，唐莲芳 ，顾美群 ，许小艳 ，余建华 ，何 山 ，李紫薇 ，毕 凯 ，刘丽巧 ，赵 琼 ，米弘瑛

（1）大理大学临床医学院，云南 大理 671003；2）云南省第一人民医院儿科，云南 昆明 650032）

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是指新生儿因多种原因引起肠管坏死性疾病，以腹胀、便血为主要症状，腹部X 线平片以部分肠壁囊样积气为特征，是新生儿最严重的消化道急症，已成为新生儿科最为棘手的问题之一[1−3]。对于NEC 的预防、早期诊断、临床监测和治疗一直都是新生儿领域的研究热点[4−5]。因此，探讨新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）发生的高危因素及其早期临床特点，在临床工作中对NEC 保持高度预警，并对有高危因素的患儿尽早进行干预，对NEC 的诊治及预后具有重大意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收 集2017 年11 月22 日 至2020 年11 月22日在云南省第一人民医院NICU 确诊为NEC 的患儿95 例为NEC 组，其中Bell-Ⅰ期有19 例（20.0%），Bell-Ⅱ期 有54 例（56.8%），Bell-Ⅲ期 有22 例（23.1%），按照1∶1 配对比例，选取同期95 例非NEC 患儿作为对照组。入选标准：按照第5 版《实用新生儿学》NEC 的诊断标准及Bell 分期标准[6−7]，将出现下列特征：轻度腹胀、胃潴留、粪便潜血阳性，影像学表现为正常或轻度肠管扩张的患儿纳入可疑NEC 诊断及Bell-I 期（早期NEC）；将出现腹部触痛、肠鸣音消失，影像学出现肠管扩张、梗阻、肠壁积气等即为确诊病例。排除标准：先天性发育不良、遗传代谢疾病、消化道畸形等。本次研究已通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

本次研究采用回顾性病例对照研究方法，并收集患儿相关临床资料及母亲围产期合并症，收集临床资料如下：（1）一般情况:性别、出生体重、胎龄、产式、是否为试管儿等;（2）母亲围产期合并症:胎膜早破、前置胎盘、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠期合并甲减等;（3）患儿确诊为NEC 前的合并症：窒息、感染、心肌损伤、电解质及酸碱平衡紊乱、低蛋白血症、机械通气等。（4）NEC 临床表现、炎症指标、影像学检查等。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0 进行统计学分析，运用χ2检验或连续矫正或Fisher 精确检验筛选对NEC 的发生有影响的变量，再将纳入的变量进行多因素Logsitic 回归分析，胎龄、体重等计量资料，符合方差齐性检验的数据采用t检验，对样本总体分布不明或者不符合方差齐性检验的数据采用非参数秩和检验，而等级资料运用Spearman 秩相关检验方法，检验水准α=0.05，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NEC 组及对照组的一般资料对比

NEC 组患儿共95 例，其中女39 例（41%），男56 例（58.9%），顺产39 例（41%），剖宫产53例（55.7%），试管儿33 例（34.7%），胎龄（32.52±3.38）周，出生体重（1.77±0.69）kg。对照组95 例，其中女46 例（48.4%），男49 例（51.5%），顺产53 例（55.7%），剖宫产40 例（42.1%），试管儿10例（10.5%），胎龄38.37±2.38周，出生体重（2.92±0.63）kg。2 组患儿的剖宫产、试管儿、胎龄、出生体重等差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 2 组患儿围产期合并症及住院期间并发症比较

本次收集患儿母亲妊娠期间合并症，关于患儿母亲围产期合并症资料均由云南省第一人民医院产科提供。其中NEC 组，胎膜早破30 例（31.5%）、前置胎盘7 例（7.3%）、宫内生长受限12 例（12.6%）、妊娠期糖尿病22 例（23.2%）、妊娠期高血压21 例（22.1%）、妊娠期合并甲减8 例（8.4%）。对照组中患儿母亲合并胎膜早破17 例（17.8%）、前置胎盘2 例（2.1%）、宫内生长受限2例（2.1%）、妊娠期糖尿病18 例（18.9%）、妊娠期高血压6 例（6.3%）、妊娠期合并甲减11 例（11.6%），胎膜早破、宫内生长受限及妊娠期高血压所占构成比明显高于对照组，见表2。而窒息、感染、心肌损伤、电解质及酸碱平衡紊乱、低蛋白血症等所占构成比明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

表2 NEC 患儿母亲围产期合并症分析[n=95，n（%）]Tab.2 Analysis of perinatal complications in mothers of children with NEC [n=95，n（%）]

表3 确诊为NEC 时患儿自身合并症分析[n=95，n（%）]Tab.3 Analysis of self complications in children with NEC[n=95，n（%）]

上述差异具有统计学意义的因素作为自变量，是否患有NEC 作为因变量，运用二分类Logistic回归分析（变量赋值见表4），可知早产、低出生体重、感染、机械通气等是NEC 发病的显著预测危险因素，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

表4 Logistic 回归分析各变量的赋值Tab.4 Logistic regression analysis of the assignment of variables

表5 NEC 患儿可能存在的高危因素分析Tab.5 Analysis of possible high risk factors in children with NEC

2.3 早期NEC 与确诊NEC 的临床资料比较

由统计可知，NEC 组患儿在早期临床表现中出现精神差有30 例（31.5%），吐奶15 例（15.7%），胃潴留53 例（55.7%），腹胀58 例（61%），仅少部分出现肠鸣音减弱，而出现粪便隐血阳性者仅11例（11.5%），而此部分患儿病情进展快，往往病情更严重。此结果显示，NEC 的早期以腹胀、胃排空延迟或者胃潴留、精神差为主要临床表现。

早期NEC 组与NEC 确诊组相比，白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等差异无统计学意义，而C 反应蛋白及降钙素原指标明显低于确诊组（P<0.05）见表6，为进一步明确上述炎症指标与疾病进展的关系，运用Spearman 秩相关检验统计量，其中白细胞及中性粒细胞与疾病严重程度无明显相关性，其中淋巴细胞、血小板秩相关系数均为负数，表示二者与疾病严重程度成负相关（P <0.05），而C 反应蛋白和降钙素原均与疾病严重程度成正相关（P<0.05），见表7。

表6 早期NEC 组与确诊NEC 组炎症指标的对比[n=95，（）]Tab.6 Comparison of inflammatory indexes between early NEC group and diagnosed NEC group [n=95，（）]

表6 早期NEC 组与确诊NEC 组炎症指标的对比[n=95，（）]Tab.6 Comparison of inflammatory indexes between early NEC group and diagnosed NEC group [n=95，（）]

*P <0.05。

表7 炎症指标与NEC 严重程度的Spearman 秩相关分析[n=95]Tab.7 Spearman rank correlation analysis between inflammatory indexes and NEC severity [n=95]

3 讨论

坏死性小肠结肠炎是新生儿急腹症中最常见的以进行性全身和胃肠道症状为特征的疾病，病情进展快，死亡率高，发病机制具有多因素性、复杂性等特点，目前仍然是国内外研究的焦点[8]。NEC 的发生通常在喂养后进行性加重，在许多情况下往往导致弥漫性肠坏死，最终引发败血症，甚至死亡。总生存率近30a 并未得到明显改善，可能是受到目前早期NEC 缺乏特异性诊断方式的影响[2]。目前尚无NEC 的特定化验室检查，早期无明显影像学改变，主要靠临床诊断。近些年关于NEC 的临床研究大多忽视对于早期疾病特点的分析，此次研究对以往提出的NEC 高危因素进行验证，并且基于以往研究的不足，针对早期NEC临床特点进行系统的回顾性分析，总结出早期NEC 的临床特点。旨在通过掌握早期NEC 临床的特点，从而对其进行早期干预，这对降低NEC 的死亡率有重大意义。

早产一直以来都被新生儿科医务人员密切关注，是围产期发病率和死亡率的主要原因[9]。随着医疗条件及技术水平的不断提高，早产儿数量不断增加，因此，NEC 在早产儿中的发病率呈上升趋势[10−11]。早产一般伴随着低体重，同时患儿的各个器官系统发育不完全，特别是极低体重婴儿，尚未建立完整肠道屏障的微生态平衡，因其免疫功能不成熟,它们对感染的抵抗力较低，故早产、低体重、感染是NEC 发病的独立高危因素是毋庸置疑的[12−13]。由于NEC 患儿中80%以上都是早产，而只有孕周大于34 周以上的患儿肺部才能完全发育成熟，故大部分患儿入院时或者治疗中需使用呼吸机辅助通气。故此次研究发现，机械通气也与NEC 的发生密切相关，呼吸机的应用常常导致胃肠道胀气，对肠壁产生气压损伤，较高氧浓度会引起肠道厌氧菌群失调，辅助呼吸同时也必须接受镇静、镇痛治疗，镇静剂的使用必然会抑制肠道的蠕动，故呼吸机的使用是否会诱发NEC，需待进一步研究。

研究显示合理的肠内喂养可以降低NEC 发生的机率[14]，，而新生儿坏死性小肠结肠炎的最新临床治疗指南中提出[15]，新生儿的喂养推荐首选母乳喂养，当母乳不足或缺乏时推荐采用捐赠人乳替代，或推荐使用标准配方奶。母乳是一种强大的TLR4 抑制剂，而TLR4 基因突变导致人类NEC 风险增加，多项研究显示，母乳喂养可将降低NEC 发生的风险[16−17]，，并且提倡尽早进行肠内喂养[18−19]，对病情危重的患儿采取微量喂养方式，严格控制奶量增减速度，施行边喂养边观察，尤其密切关注其腹部体征。

NEC 的基本特征是肠道炎症性疾病，故必然存在化验室炎症指标的变化，随着NEC 病情的进展，如白细胞（WBC）、中性粒细胞（N）、淋巴细胞（L）、血小板（PLT）、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等会出现动态反应，且与疾病的严重程度密切相关，故可预测病情变化[20]。既往关于NEC 患儿血常规的研究结果表明，白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等与NEC 的发生发展密切相关，且随NEC 严重程度呈正相关。而本次研究发现，白细胞计数与病情严重程度并无明显相关性，与以往研究结果并不一致。

白细胞在新生儿期间有自身的生理性特点，出生后随日龄发生动态变化[21]，当机体出现感染时白细胞可出现升高，但当感染严重时，尤其出现败血症时，白细胞计数可低于5×109/L，可同时伴随红细胞或者血小板的下降，而此时白细胞计数减少比升高更有意义[22]。由于新生儿期白细胞呈动态变化，且重症感染会导致白细胞减少，故单独白细胞计数的多少与炎症的严重程度无明显相关性，需结合临床表现及其它炎症因子综合评估，因此可解释此次Spearman 秩相关检验分析中白细胞计数为何与NEC 的病情严重程度无明显相关性。综合上述分析，可见对于早期NEC 来说，CRP 及PCT 更有利于病情的诊断，其动态变化更有利于疾病严重程度的监测。

早期NEC 腹部平片已肠腔积气为主要表现，而肠腔积气是许多消化道疾病都可出现的征象，包括肠梗阻、消化道畸形等，因此腹部立位X 片检查对于早期NEC 的诊断意义并不明显，但对临床确诊NEC 仍有重要价值。此次NEC 组研究样本，所有患儿诊断NEC 时，均以腹部立位X 片检查为主要影像学检查方法，大部分表现为肠壁积气、扩张，少部分轻者仅表现肠道稍积气，严重者伴有气-液平面，偶有典型的门静脉积气征象。在早期NEC 时，仅17 例行腹部立位X 片检查，其中8 例表现为肠管稍积气，4 例表现为肠腔积气稍扩张，5 例表现正常。而按照Bell 分期中病情诊断为I 级有19 例（20%），表现为积气扩张者1 例，表现为反射性肠郁张者1 例，2 例表现为肠腔稍积气，余表现为肠腔明显积气，相对于早期NEC，Bell-I 期中的患儿大部分表现为肠腔积气更明显。

近年来，由于腹部超声技术的逐渐提高，其在NEC 的临床诊断方面的运用越来越频繁[23−24]。腹部超声可以直接观察肠壁厚度、肠壁回声结构、肠蠕动和血液灌注等动态成像，对患儿肠壁水肿及肠道蠕动情况相比腹部立位X 片更敏感，近年来一些国内外研究者提出，腹部超声对于早期NEC 诊断的灵敏度和特异性均高于腹部X 片[25−26]。尽管如此，目前NEC 的明确诊断还是以腹部立位X 片为主要诊断依据。

综上所述，患儿在NEC 的早期主要以腹胀、胃潴留为主要临床表现，同时伴有炎症指标的升高，而CRP 及PCT 相比白细胞有利于病情判断，而早期影像学检查往往无特征性变化，仅仅表现为肠道积气，对于疾病的诊断意义并不大，但仍有一定的预测价值。故临床上当患儿同时出现腹胀、胃潴留、炎症指标升高，影像学检查提示肠腔有积气时，需密切关注患儿精神状态、喂养情况及腹部体征，警惕NEC 的发生，必要时进行早期干预。