黏膜免疫微环境对IgA肾病影响及中医认识

田恬，王怡，韩世盛

IgA肾病(Immunoglobulin A nephropathy,IgAN)是全球常见的一类原发性肾小球疾病，临床常以血尿、蛋白尿、肾功能损伤为常见表现，其诊断金标准是肾脏活检，表现为肾小球系膜区IgA等免疫复合物沉积[1]。IgAN常见于青年人群，部分患者预后较差，至少15%～40%的患者于10～20年内进展至终末期肾衰竭[2]。目前为止，IgA肾病的发病机制尚不完全清楚，越来越多的相关研究表明，黏膜免疫微环境在IgA肾病的发生发展中具有重要作用。由此，在建立IgA肾病动物模型时也常采用免疫手段。如：采用右旋糖酐、病原微生物、异种蛋白等诱导小鼠IgA肾病进行造模[3]。有大量随机对照试验表明，靶向释放布地奈德与安慰剂治疗IgA肾病患者的治疗效果得到了认可[4]。

1 呼吸道黏膜免疫微环境

1.1 呼吸道黏膜免疫微环境系统功能与IgA肾病 黏膜免疫主要通过B淋巴细胞分泌sIgA发挥作用，当黏膜受到微生物入侵时，sIgA能有效阻挡微生物在黏膜上皮层驻扎繁殖，禁止病原体入侵上皮层[5]。扁桃体位于咽部入口处，不仅参与局部免疫反应，还参与全身免疫，被认为是一种独特的免疫器官。

IgA肾病好发于青壮年，其最初临床表现是肉眼血尿，黏膜免疫是IgA肾病发病的主要途径和诱因，短期内可引起病情加重，尤其是血尿[6-7]。Amove等[8]研究发现在诱导黏膜免疫耐受缺陷的小鼠，用鼻腔给药法给予仙台病毒(常见的呼吸道感染病原体)，结果可见镜下血尿及肾系膜区持续IgA沉积物。高比例的IgAN患者患有呼吸道感染，例如扁桃体炎和咽炎。这些感染可能使他们容易遭受明显的血尿、蛋白尿或肾功能恶化[9-10]。在治疗上，目前尚没有针对IgAN的特异性药物，尽管拮抗肾素-血管紧张素系统的ACEI/ARB作为治疗基石，糖皮质激素在进展型IgAN中被推荐，但副作用不可忽视[11]。扁桃体切除术可能是一种有前景的治疗方法。扁桃体切除术可降低IgA的血清或唾液分泌水平，尤其是在儿童中[12]，但这些治疗在临床上意义不大，扁桃体在IgAN发病机制中的作用尚需进一步验证。

1.2 咽部感染与IgA肾病 《灵枢·经脉》提出：“肾足少阴之脉，……其直者从肾上贯肝膈，入肺中，循喉咙，夹舌本。”可见咽属肾所主，喉为肺之门户。若感受风热邪毒蕴结咽喉或湿热邪气留恋不解，可循足少阴肾经之脉侵犯肾脏，成为IgA肾病之诱发和加重因素。因此，积极控制感染和治疗并发性与复发性感染，尤其是复发性咽喉炎的治疗对IgA肾病的恢复与转归有着十分密切的关系。

吉勤等[13]认为IgA肾病在中医临床辨证中以风热犯肺证多见。肺为水之上源，风热犯肺，肺失宣肃，致水道通调不利。故治疗以疏散风热，宣肺利咽为主，可用桑菊饮或银翘散加减。如因邪热过盛，见咽喉肿痛或热气下移膀胱致尿血者，可加黄芩、黄柏、淡竹叶、白茅根、小蓟等清热解毒、凉血止血药物。王新慧等[14]治疗伴有咽部炎症的IgA肾病患者，用益气养阴利咽方联合咽部啄治法，可在改善咽部症状的前提下减少蛋白尿和血尿。

2 胃肠道黏膜免疫微环境

2.1 胃肠道黏膜免疫系统与IgA肾病 胃肠道黏膜免疫系统是机体防御抗原或病原体入侵的屏障，而肠道共生菌群为肠道生物屏障，有助于维持肠道功能的完整性。若胃肠道黏膜免疫异常或肠道微生物系统失衡，同样在IgA肾病的发病过程中出现显著变化。

姜健等[15]通过对临床上122例IgA肾病患者黏膜免疫系统情况调查，得出91.8%的IgA肾病患者存在黏膜免疫异常，这将为IgA肾病的防治提供新思路。另外，食物过敏抗原抗体复合物在肾小球及肾小管呈阳性沉积，这可能是食物过敏原引起肠道粘膜屏障异常而导致IgA肾病的发病。临床上，某些肠道疾病如：乳糜池病、肉芽肿性肠炎(Crohn氏病)等还同时伴有IgA肾病，这些患者给予蛋白餐后可引起血清免疫复合物的异常升高[16]。IgA肾病患者血清中常检出部分血清型大肠杆菌和高滴度的膳食抗原抗体。饮食中的某些蛋白抗原的存在可作为IgA肾病的致病因子。由于胃肠道炎症或其他疾病引起胃肠道黏膜屏障功能降低，大分子IgA-IC形成，在细胞因子和炎症介质的参与下，引起一系列免疫反应，导致肾脏损害[17]。肠黏膜免疫参与IgA肾病的发病机制，布地奈德在远端小肠和结肠中释放皮质类固醇，蛋白尿显著减少，肾功能保持稳定[18]。布地奈德可能成为IgA肾病首次针对疾病表现上游肠黏膜免疫的特异性治疗方法[19]。

肠道中存在的大量共生菌群及循环中的特异性IgA抗体，均被证明是IgA沉积不可或缺的因素[20]。国内外将此关联称作“肠肾关联学说”[21]，认为肠黏膜损伤、通透性增强、则肠道屏障受到破坏而内毒素被吸入体内，使糖基化的多聚体IgA1产生过多而导致IgA肾病的发生。通过学者提出的“肠—肾关联”学说和越来越多的证据表明，肠肾连接和肠道菌群失调在IgA肾病中起关键作用[21]。当肾病患者发展到尿毒症后期极易出现肠道菌群易位[22]。IgA肾病患者体内均存在着不同程度的微炎症状态，肠道的炎症状态影响着全身脏器，黏膜免疫系统(Mucosal immune system,MIS)的异常激活与慢性炎症状态相关,尤其在扁桃体、肠黏膜免疫系统方面[23]。经小鼠模型实验发现，慢性肾脏病相关的系统微炎症状态与肠屏障功能的损坏、肠道菌群的失调及细菌易位有关，在加入抗菌药物抑制肠道菌群移位后血清内毒素和系统炎症标记物的水平明显下降[24]。肠肾关联学说以肠道为靶点，通过干预肠道微生态减少毒素,将成为治疗IgA肾病的新思路。

2.2 中医的脾、湿、少阳病与IgA肾病 在《素问·至真要大论》中：“诸湿肿满皆属于脾”，《类证治裁》中：“诸血皆统于脾”，脾气虚，则统摄无权。血溢脉外，经膀胱而出，故见血尿，脾气下陷，谷气下流，则出现蛋白尿，脾虚湿阻，则见水肿，乏力，腹泻。病情反复迁延，故IgA肾病病情变化枢机在脾。

卢嫣等[25]运用中药黏膜方来治疗IgA肾病大鼠，通过保护胃肠道黏膜免疫途径可有效降低大鼠尿蛋白定量，对临床有指导意义。白雅雯等[26]研究发现，黏膜免疫缺陷与IgA肾病的发生发展密切相关。孙红旭等[27]认为“少阳枢机不利”是IgA肾病发生发展的关键环节，IgA肾病患者血液、肠黏膜及肾小球系膜区均存在着异常糖基化IgA1分子。异常糖基化IgA1分子生成增多，代谢减少，多聚IgA1免疫复合物增多，其在系膜区的沉积是IgA肾病的重要发病机制。临床上采用和解法治疗多获良效，但其机制有待于进一步研究。因此从少阳主枢论治IgA肾病是其新思路。黄芪含有黄芪总皂甙及黄芪多糖等成分，能够改善血流动力、抗氧化、改善血小板功能、影响多种细胞因子等作用。据临床研究证实黄芪对IgA1异常糖基化有逆转作用[28]。

3 膀胱黏膜免疫微环境

3.1 尿路感染与IgA肾病 目前未证实IgA肾病是由反复尿路感染引起，但为以后遇到反复尿路感染伴少量蛋白尿，血尿的患者应排除有无IgA肾病提供了临床启示。结核分歧杆菌(MTB)可以感染泌尿道并导致膀胱炎的典型症状。患者可能出现肾小球疾病，有时伴有晚期肾功能衰竭。预防性抗结核治疗在应用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗MTB感染的肾小球肾炎中可能发挥重要作用。提示MTB感染可能与IgA肾病的发生有关，肾组织中ESAT-6的检测有助于MTB介导的IgA肾病早期诊断，相关内容值得进一步探讨[29]。

3.2 中医对IgA肾病的病因、发病机理及治疗认识 在《灵枢·热病篇》中:“病者溲血，病足少阴之水脏也。”《素问·气厥论篇》曰:“胞移热于膀胱，则窿、溺血。”古代医家已认识到尿血的病位病因均与肾、膀胱有关。

蒋鹏娜等[30]治疗脾肾气虚型IgA肾病，用加减固冲汤(组成：山萸肉、龙骨、牡蛎等)，能够有效降低尿蛋白水平。栾佳等[31]用五苓散治疗蛋白尿、水肿的IgA肾病，重在温阳化气利水。方中茯苓与白术相伍，佐以少量桂枝便达到了化气生津、健脾固肾的功效。

4 小结

综上所述，有大量研究从免疫、遗传、组织学等方面表明黏膜免疫与IgA肾病密切相关，尤其是肠道黏膜免疫[32]。特别是在亚洲，正在关注通过扁桃体切除术调节黏膜免疫系统的效果，近年来肠道菌群受到了特别的关注，它可以根据饮食和环境因素而变化，它参与了宿主代谢、免疫调控和构建肠道上皮屏障。肠肾连接是一种诱人的新假设[21]。已经检测到越来越多的参与黏膜免疫的基因，这些基因可能通过与环境刺激(特别是感染)的相互作用影响IgA肾病的易感性和进展[33]。黏膜免疫异常在IgA肾病的发病过程中占据着重要的角色，IgA肾病与其的联系主要体现在呼吸道黏膜、胃肠道黏膜。半乳糖缺乏型IgA1是IgA肾病的特异性生物标志物，未来可能是一个治疗靶点，新的生物标志物的鉴定对于有进展风险的患者中针对IgA肾病的疗法将是有前景的领域[34]。

随着中医药现代化研究的不断发展，中成药剂型在临床得到了大范围使用。其中以中药有效成分提取物为代表，如雷公藤多苷片、白芍总苷片等;以及中药复方制剂，如黄葵胶囊等。火把花根片作为中成药其有效成分为生物碱、酚酸类等，它可以祛风除湿，活血通络，消肿止痛,清热解毒,对病理性免疫反应有明显的抑制作用，并且具有较好的抗炎、镇痛效果[35]。“大黄甘草汤”具有泻火通便的功效，在肾功能衰竭模型鼠实验中发现其可以改善肾功能各项指标，而且使得失调的肠道菌群、受损的肠道屏障和免疫功能有一定程度的好转[36]。麻黄汤之汗法能够同时改善肾病大鼠的肾脏和肠黏膜屏障结构及功能，这与改善大鼠肠道免疫、减轻系统炎性反应有关[37]。综上所述，中医药的研究在肾病的防治发展中具有重要作用，但这些药物对呼吸道、胃肠道及膀胱等黏膜免疫微环境是否有更深的影响值得我们进一步研究。