失重及模拟失重对生殖系统的影响

赵疆东，张 舒

空军军医大学 航空航天生物动力学教研室，航空航天医学教育部重点实验室，陕西西安 710032

迄今为止，中国已发射了6艘载人飞船进入太空。随着科技的进步，人类涉足太空越来越频繁，在太空停留的时间也越来越长，“太空移民计划”离人类也不再遥远。然而，太空环境不同于地球，太空中的失重、辐射、昼夜节律变化和隔离等因素会对人体的各个生理系统产生影响。已有大量研究证明，失重会引起人体出现水和电解质代谢紊乱、心血管功能失调、航天贫血症、骨质丢失、肌肉萎缩、免疫功能下降、空间运动病等[1-3]。俄罗斯的瓦列里·波利亚科夫于1994 - 1995年在“和平号”空间站上连续停留438 d，创下了人类历史上宇宙飞行时间的最长纪录。研究表明，人类目前可以适应1年多的失重环境，失重不会引起明显的病理学变化，失重所引起的生理变化在返回地球后一段时间可以得到部分恢复。2016年4月，我国科学家利用微重力科学实验卫星-实践十号首次实现了太空中小鼠胚胎发育，预示着哺乳动物(包括人类)的生命有望在太空中得以延续[4]。尽管如此，人类若要在太空中长期飞行、生活甚至繁衍后代，就必须了解太空环境对生殖系统的潜在危害。本文就失重及模拟失重对人和动物生殖 系统的影响进行综述。

1 失重及模拟失重的研究方法

在太空轨道上，利用航天飞行失重环境开展失重研究，宇宙飞船和国际空间站的空间实验室是最理想和最真实的失重研究场所，但航天飞行高昂的成本和为数不多的任务量，使得我们无法获得足够多的数据。为此，开展地面模拟失重实验，可作为有效补充方法，满足探究长期失重时生物学效应的需要。目前应用最广泛的人体地面模拟失重方法为-6°头低位卧床实验，应用最广泛的动物地面模拟失重方法为构建尾悬吊模型，应用较为广泛的细胞水平模拟失重方法为回转器和旋壁式生物反应器。动物尾悬吊模型指大鼠或小鼠的尾悬吊模型，该方法在1981年由Morey-Holton提出后，经空军军医大学航空航天医学系改进，建成了保持小动物呈头低位(约-30°)、尾部无创悬吊可达120 d的长期研究模型[5]。回转器通过维持生物学样品旋转所产生的效应，使重力矢量随时间的推移平均近似为零，从而实现对失重环境和效应的模拟[6]。旋壁式生物反应器是将细胞培养于微载体上，通过容器旋转实现悬浮培养。容器旋转时可以使重力矢量持续随机分布，并维持微载体进入连续的类似自由落体的运动状态，两者的综合作用可导致细胞的表观重力接近为零 ，从而实现模拟失重[7]。

2 失重对雄性生殖系统的影响

雄性生殖系统主要由内、外生殖器两部分组成。现有研究表明，失重及模拟失重主要影响雄性内生殖器的结构和功能，特别是对睾丸、精子和睾酮的影响。睾丸是雄性生殖系统的核心，主要功能是产生雄性激素和合成精子[8]。睾酮由睾丸分泌，是一种活性最强的雄性激素，具有促进精子生成、刺激生殖器官发育、维持男性第二性征的作用，是精子存活和活动的必要条件，而精子活力是检测生育力最重要的指标。人体研究发现，头低位卧床模拟失重状态120 d男性存活精子的活力降低，且形态和结构改变的精子比例增加[9]。另一项研究通过检测航天员唾液、尿、血浆中雄性激素含量的变化以及问卷调查，发现航天员在航天飞行后睾酮水平降低，性冲动减少[10]。

动物研究发现，尾悬吊鼠模型模拟失重，尾悬吊1周后即可引起雄性动物出现内生殖器结构和功能的损伤，并随尾悬吊时间的延长而加重。尾悬吊1周后，大鼠睾丸生精小管壁发生损伤[11]；小鼠的睾丸重量与对照组相比显著降低，睾酮水平明显降低，且活动精子的平均运动速度显著降低，表明精子能动性有所损伤[12]。尾悬吊3周后，大鼠睾丸重量显著减轻，生精小管明显萎缩，精母细胞明显减少，附睾无精子，睾酮含量显著降低，垂体细胞LH-β亚单位阳性细胞数量显著增加[13]。尾悬吊4周后，大鼠睾丸重量与对照组相比明显下降，附睾精子数量和活动率显著减少，精子畸形率和凋亡率显著增加，睾酮含量显著减少，睾丸组织生精小管萎缩，生精上皮细胞层数减少，且尾悬吊4周组较尾悬吊2周组变化更明显[14]。尾悬吊6周后，与对照组相比，大鼠睾丸重量显著降低，睾丸萎缩，除少数精原细胞外几乎所有的生殖细胞均丢失，精子发生被严重抑制[15]；Tash等[16]的研究也证实，尾悬吊6周后的成年雄性大鼠睾丸重量和精子发生均显著降低，生精小管直径减小，附睾无成熟精子。

胚胎研究发现，利用回转器在地面模拟微重力的生物效应，可使鹌鹑早期胚胎血液和生殖腺内的原始生殖细胞数目减少，睾丸内生精小管数量以及生精小管内精原细胞数量减少，睾丸的组织结构发生不同程度的损伤[17]。利用旋壁式生物反应器的另一项研究也发现，小鼠胚胎期12.5～16.5 d睾丸索在微重力条件下解体并发生重塑，睾丸索数量减少，而胚胎期睾丸发育不良可能导致成 年雄性动物发生生殖缺陷甚至不育[18]。

3 失重对雌性生殖系统的影响

雌性生殖系统同样由内、外两部分生殖器组成。现有研究表明，失重及模拟失重主要影响了雌性内生殖器的结构和功能，特别是卵巢功能、卵子生成和激素水平等。卵巢是雌性生殖系统中最核心的器官，是人类繁衍后代的基础。雌二醇是卵巢分泌的活性最强的雌激素，是判断卵巢功能的重要指标之一。Goncharova等[19]纳入8名女性志愿者开展了人体头低位(-6°)卧床实验研究，发现卧床120 d后志愿者出现黄体期缺陷症状，卵巢显现出小的功能性包裹性积液。结束卧床实验6个月后志愿者卵巢功能才基本恢复。此研究表明，模拟失重可引起女性生殖系统功能紊乱。地面的动物研究也证实，模拟失重可引起雌性鼠生殖系统功能紊乱。吴嫦丽等[20]利用尾悬吊法模拟小鼠在微重力环境下卵母细胞的体内成熟情况，发现尾悬吊1周小鼠卵母细胞的平均排卵数和成熟率均显著低于对照组，而卵母细胞的突起率和卵周隙颗粒率均显著高于对照组，表明模拟失重能够抑制雌性小鼠的生殖功能。贾木天等[21]的研究也发现，利用尾部悬吊法模拟失重1周、2周和3周的雌性大鼠血清中雌二醇水平下降，卵泡刺激素和促黄体生成素水平上升，卵巢中卵泡数量显著减少，卵巢组织发生细胞衰老现象，且模拟失重雌性大鼠的产仔量和仔鼠存活率均明显下降，表明模拟失重可致雌性大鼠生殖功能降低。刘军莲等[22]将雌性大鼠尾吊模拟失重4周后发现雌性大鼠雌二醇水平显著升高，子宫内膜腺体呈增殖期改变，卵巢内各阶段发育的卵泡较空白组减少，黄体数量增多，并且子宫和阴道出现炎症反应，从而影响了卵巢发育。航天飞行任务中相关研究较少，已有的报道与地面研究结果尚不一致。Smith和Forsman[23]研究发现，在执行NASA STS-118任务的奋进号航天飞机中饲养了13 d的雌性小鼠卵巢组织中卵泡和黄体未见明显的形态学变化。但地面的动物研究与地面模拟失重的体外细胞研究结果较为相似。吴嫦丽等[20]还利用旋壁式生物反应器模拟微重力条件，观察培养15～17 h的小鼠卵母细胞的体外成熟情况。结果发现，小鼠卵母细胞的体外成熟受到抑制，成熟率显著低于对照组(1 g重力组)，且卵母细胞的异常分裂率增加；卵母细胞在体外模拟失重条件下的 发育与尾吊鼠卵母细胞的体内发育模式相似。

4 生殖系统分子水平的变化

雄激素受体分布于生殖器官及其周围相邻的组织中，如卵巢、睾丸、输精管、前列腺、外生殖器等，可以使雄激素在其靶器官的雄性化上发挥作用，从而影响性器官的功能。热休克蛋白70在精子的正常形成和胚胎发育中发挥着重要作用，热休克蛋白70的表达量与睾丸生精小管细胞的损伤程度呈正相关。汤金等[24]和Ding等[25]研究发现，尾悬吊1周和2周的雄性大鼠睾丸组织结构出现严重的病理损伤，睾丸生精上皮发生不可逆损伤，睾丸组织分泌雄激素受体的功能减退，热休克蛋白70过表达并大量释放形成细胞外热休克蛋白70，以至引起睾丸实质的严重损伤。

睾酮的合成是类固醇脱氢酶级联反应的结果，其中最关键的酶是3β-类固醇脱氢酶和17β-类固醇脱氢酶；卵泡刺激素和促黄体生成素具有调控生精过程的作用，促黄体生成素可刺激睾丸间质细胞分泌睾酮。Masini等[26]研究发现，长期暴露于太空(91 d)的雄性小鼠睾丸3β-类固醇脱氢酶和17β-类固醇脱氢酶的表达水平降低，雄激素受体和卵泡刺激素受体表达水平增加，促黄体生成素受体表达水平未见明显变化，白细胞介素1β表达水平上调，生精小管呈现退行性改变如萎缩、扭曲等，且附睾精子细胞数显著降低，表明太空飞行后雄性小鼠的睾酮合成能力降低，性激素失衡且出现炎症，生殖系统功能受损。

还有研究表明，模拟失重可导致生殖系统细胞出现凋亡、结构改变和基因表达变化，造成生殖系统的损伤。Kamiya等[12]发现，尾悬吊1周小鼠睾丸组织的凋亡细胞增加；Li等[27]发现，尾悬吊1周小鼠发生生精细胞凋亡和精子DNA损伤。Sharma等[28]发现，尾悬吊12 d后小鼠除睾丸重量和睾酮水平显著降低外，凋亡通路效应因子Caspase-8、Caspase-3和凋亡通路转录因子NF-κB在睾丸中的表达显著上调。Murata等[29]发现，在国际空间站培育了2个月的日本鳉卵巢发生变化，卵母细胞发育发生轻度中断，RNA序列分析发

现卵巢中卵壳前体基因表达被抑制。Zhang等[30]发现，利用旋壁式生物反应器模拟微重力，培养的雌性小鼠卵母细胞超微结构出现异常，卵母细胞特异标记物GDF-9表达水平下调，而GDF-9是初级卵泡生长必不可少的因子。Strollo等[31]利用回转器模拟失重状态下细胞水平的生物学效应，研究发现猪睾丸细胞回转5 min后α-微管蛋白结构发 生轻微的破坏，持续回转23 h后则完全断裂。

5 结语

已有的研究表明，失重或模拟失重状态下雄性及雌性内生殖系统均发生不同程度损伤，主要表现为形态、结构、激素、细胞和分子水平的变化。但目前该领域的研究工作还存在较多局限性，地面模拟失重研究与航天飞行研究结论尚不完全一致，地面模拟失重研究尚不深入、系统。为了在太空中长期飞行、生活甚至繁衍后代，我们还需提出太空飞行对策或防御机制，这些均迫切需要大量的、更深入的研究。