中药辅助治疗类风湿关节炎肺间质病变的系统性评价及GRADE证据分级

赵敏　王炳森　曾照富　韩青青

摘要：目的：系统性评价中药辅助治疗治疗类风湿关节炎肺间质病变（Rheumatoid Arthritis Associated Interstitial Lung Disease，RA-ILD）的临床疗效及其证据分级。方法：通过主题词在维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、Cochrane Library、PubMed数据库中检索后，对纳入的文献进行基本信息摘取，采用Cochrane评分标准对纳入文献进行质量评价，使用RevMan5.3软件进行Meta分析，运用GRADE软件对分析结果进行证据级别评级。结果：最终纳入10篇临床研究，Meta分析结果显示，在提高有效率方面，中药辅助组较单纯西药组有一定优势[OR=4.45，95%Cl=（2.86，6.91），p<0.00001]。在改善肺部HRCT影像[SMD =-2.95，95%Cl （-4.18，-1.72），p <0.00001]、用力肺活量（FVC）[SMD=1.21，95%CI（0.72，1.70），P<0.00001]方面中药辅助组具有明显优势。

关键词：类风湿关节炎肺间质病变中药肺功能   meta分析

【中图分类号】R28        &nbsp;    【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）12--02

类风湿关节炎（rheumatiodarthritis，RA）是一种以累及外周关节为主的全身性自身免疫性疾病。其中因肺脏具有充足的血供和丰富的结缔组织，故肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是其临床常见的脏器病变。该病早期临床症状往往非常隐匿，晚期易导致肺间质纤维化，因此对RA-ILD患者的早期诊断和综合治疗越来越受医学界的重视。

近年来多项临床研究 [2-11]表明中药辅助疗法在提高其临床疗效、控制病情以及改善后期生活质量方面优于单纯的西药疗法。但上述的各个临床观察多属小样本的临床观察，其临床数据和结论具有一定差异和争论。因此，本研究采用meta分析合并同类数据再次分析，重新评价中药辅助治疗RA-ILD的临床疗效及安全性，为今后临床治疗RA-ILD提供新的循证依据。

1.资料与方法

1.1文献检索

分别在CNKI、万方、维普、Pubmed、Cochrane Library（时间至2021年6月）5个中英文数据库中检索关于中药辅助治疗RA-ILD的随机对照临床研究。中英文主题词分别设为“Rheumatoid arthritis associated interstial lung disease”、“类风湿关节炎肺间质病变”、“类风湿关节炎间质性肺疾病”及“RA-ILD”。

1.2文献纳入标准

（1）研究对象符合RA-ILD诊断标准的患者[12-14]。（2）有完整的观察指标数据。（3）干预措施：对照组服用西药，实验组为内服中药联合对照组所用药物。（4）研究为随机对照研究。

1.3文献排除标准

（1）合并其他严重肺部疾病。（2）基础实验、综述进展、重复发表、经验案例。（3）随机方法设置不严谨（如就诊顺序等）。（4）前后自身对照。

1.4文献数据提取和质量评价

由三位参与本研究人员分别对10篇文献基本信息进行摘录，使用Cochrane评价手册5.1.0对纳入的10篇文献进行研究评价。

1.5统计分析

采用Revman5.3软件对纳入的10篇研究进行meta统计学分析，当数据为二分类变量时，用比值比表示，当数据为连续变量时以标准化均数差表示，均计算95%可信区间（CI）。异质性分析用I²和Q检验（p值）来评判。

1.6证据的质量评价

运用GRADEpro3.6软件从5个降级方面（结果不一致性、风险偏倚、间接性、发表偏倚、不精确性）对meta分析的结果进行证据质量评价，最终证据评判的等级为极低、低、中、高四个等级。

2结果

2.1检索结果

通过关键词搜索分别检索5个数据库，初步检索到 229篇关于中药辅助治疗RA-ILD的文献，依照设定的纳排准标最终纳入10篇临床研究。

2.2纳入文献特征

最终共纳入10篇关于中药辅助治疗RA-ILD的随机对照临床研究。各研究纳入患者例数最少45例，最多120例;年龄區间在45岁-75岁;两组男女比例具有一定差异，总体女性较多;纳入对象的病程涵盖RA-ILD的早期到后期，各研究所设结局指标可基本反应病情变化，数据较完整，具有可比性，见表1。

2.3纳入文献方法质量评价

对纳入10篇文献的方法质量进行评价。10项研究经过评价后均评为B级，所有研究均采用随机法，所有研究对于分配隐藏情况、是否实施盲法、结果评价情况及其他偏倚来源均不清楚，所有研究均未发现明显的选择性报告偏倚险。

2.4Meta分析结果

（1）临床有效率：有8项研究以有效率作为结局观察指标。其中实验组共277例，对照组共278例，分析结果I=0%（p=0.64），异质性较小，采用固定效应模型。合并数据分析后[OR=4.45，95%Cl=（2.86，6.91），p<0.00001]，结果存在统计学差异，表明在治疗RA-ILD的过程中，治疗组优于对照组，见图1。

（2）肺部HRCT：有9项研究以肺部HRCT为结局观察指标。各个研究对RA-ILD患者的肺部HRCT评价标准主要从预定的几个层面病变面积及程度所对应的积分变化来判定。其中实验组共329例，对照组共327例，分析结果I=97%（p <0.00001），存在异质性，采用随机效应模型。合并数据分析后[SMD =-2.95，95%Cl （-4.18，-1.72），p <0.00001]，结果具有统计学差异，表明实验组在降低肺部HRCT影像学表现积分、改善肺脏组织方面较对照组更具优势，见图2。

（3）肺功能：纳入的研究中有8篇可以合并分析用力肺活量（FVC），FVC分析结果l=87%（p<0.00001），存在异质性，采用随机模型，合并数据后[SMD=1.21，95%CI（0.72，1.70），P<0.00001]。结果具有统计学差异，表明实验组在提高患者的用力肺活量方面较对照组具有一定优势，分别见图3。

2.5GRADE证据分析结果

本次研究主要对有效率的结局指标进行证据等级评价，依照五个降级方面的要求对证据降级，最终评判本研究的有效率证据级别为中等。见图4。

討论

近年来，多项临床研究表明中药辅助疗法在改善RA-ILD症状方面具有一定优势，因此本研究采用meta分析方法对中药辅助治疗RA-ILD的临床文献进行客观的评价和总结，为临床中药辅助治疗提供循证医学依据。

在这10项临床研究中，我们分析了超过700名中药辅助治疗的RA-ILD患者，结果中药辅助治疗能明显改善本病的临床症状及肺功能，表明各个研究的大部分结果与整体结果相一致。目前研究表明中药辅助治疗RA-ILD的机理主要是通过抑制肺组织中TGF-β1的表达，降低肺组织中TIMP-1和MMP-9蛋白表达，减少肺组织的成纤维细胞α-SMA表达，纠正MMP-9/TIMP-1失衡加速细胞外基质的降解，从而来延缓肺纤维化的形成。

因此临床异质性的存在可能会导致结果中一定程度的统计异质性。不一致的结论可能与病程长短相关，众所周知，RA-ILD的病程长短与治疗的效果有明显的差异，本次纳入的文献中的患者疾病疗程为1年至30年，病程的长度的跨越很有可能导致临床异质性的存在。第二还需考虑与观察疗程长短有关，本次所纳入的10项研究中，疗程观察疗程为3月至12月不等，而在患病年限不同的基础上，观察疗程的差异则更可能会带来临床异质性。除此之外，肺CT结果的异质性还尤其考虑与肺CT评分人员的不同相关。

综上为保证中药辅助治疗RA-ILD的研究能更好的运用于临床，后续的临床研究可以从实行双盲、扩大观察样本量、组建多中心、控制观察疗程、量化临床疗效指标以及统一培训评分人员等方面来进一步完善。

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