复发脑胶质瘤的诊断及治疗进展

何远秀，钟文君，李悦综述 邹彦审校

1.遵义医科大学第二附属医院头颈部肿瘤科，贵州 遵义 563000；2.重庆市璧山区人民医院老年科，重庆 402760

脑胶质瘤是常见的中枢神经系统恶性肿瘤，脑胶质瘤的主要治疗方式有手术、放疗、化疗等，临床上提倡以综合治疗为主。脑胶质瘤患者经过手术或其他方式治疗后极易出现复发，经过标准治疗后复发的脑胶质瘤暂无统一、有效的治疗方案，文献显示复发后未经治疗的脑胶质瘤患者中位生存期低，仅为3～6个月[1]，因此复发胶质瘤如何选择有效的治疗方式，最大可能的延长患者生存期，提高生活质量是临床医师面临的一大难题，本文就病因学、临床特征、病理学、分子诊断和治疗策略等几个方面进行总结，以期对复发脑胶质瘤患者的治疗提供有效参考。

1 脑胶质瘤复发的病因学

脑胶质瘤复发后在影像学上具有典型表现或者经病理活检明确，其复发部位较局限，复发病灶在脑胶质瘤原发病灶周围2 cm左右的约占80%，据数据统计脑胶质瘤术后复发率可达90%以上[2]，经治疗后的脑胶质瘤出现复发与肿瘤的组织病理类型、肿瘤分级、手术方式、术中情况、术后放疗剂量、术后化疗药物等因素有关，复发后的患者在诊疗过程中提供详细的手术方式、放疗计划及化疗方案等对后续治疗极其重要。

2 复发脑胶质瘤的临床表现

复发脑胶质瘤的临床表现与肿瘤的大小、位置以及其生长速度相关。典型症状以头痛最为常见，有超过50%就以此症状来就诊，主要表现为头部钝痛或跳痛，并且持续性、进行性加重，其次是癫痫，该症状与肿瘤位置有着密切关系。再者出现局灶性功能障碍，表现为肢体无力、感觉丧失或减退、失语、视力模糊等。随着病情的快速进展，后期可出现颅内压增高、认知功能障碍的表现，因此对于复发脑胶质瘤患者进行必要的康复训练是临床医师在治疗过程中不可忽视的一环。

3 复发脑胶质瘤的病理及分子诊断

脑胶质瘤患者根据高危因素、典型临床表现及影像学检查(头颅CT或MRI)有助于脑胶质瘤的临床诊断，但确诊还需行肿瘤活检或脑肿瘤切除术，送组织病理明确。世界卫生组织WHO[3]根据生物学行为将脑胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，近年来多项研究[4-7]对脑胶质瘤分级相关方法进行研究，其中包括基于Hurst指数、影像学技术、组织蛋白表达水平等，上述方法对脑胶质瘤分级及后期治疗十分重要。脑胶质瘤的预后判断与分子标志物密切相关，包括异柠檬酸脱氢酶(IDH)、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)、染色体1p/19q、ATRX、端粒酶逆转录酶、表皮生长因子受体、PTPRZ1-MET融合基因、Ki-67、TP53等，其中IDH、TP53、ATRX突变和染色体1p/19q联合缺失状态作为临床上诊断脑胶质瘤的标记物[8]。

4 复发脑胶质瘤的治疗策略

4.1 手术 对于初发的脑胶质瘤患者，治疗方式是以手术为主，术后常规辅助放化疗或其他治疗方式以达到加强局部控制率，减少术后复发风险。手术治疗尽最大可能的切除病灶组织，减少周围正常组织的损伤。复发脑胶质瘤患者可再次行手术治疗，再程手术治疗可延长患者生存期约3个月左右[9]。行为状态量表(KPS)评分是复发脑胶质瘤患者在再次手术前需进行重点评价的指标，是决定能否再次手术治疗的关键；也是公认的评价复发脑胶质瘤预后最有意义的因素之一[10]。再次手术治疗方式包括传统的开颅手术和显微镜下手术，传统的开颅手术较显微镜下手术来说死亡风险高，并发症多，开颅手术需要依赖术者大量的临床经验来判定实体肿瘤大小、与周围浸润组织间的界限、肿瘤切缘可否达阴性、肿瘤能否完全切除；该手术方式易损伤正常的脑组织及大血管，且肿瘤残留风险极大，术后可出现不同程度功能障碍。而显微镜下手术是在保护神经、血管、周围正常组织的前提下，力争在显微镜下最大限度切除复发肿瘤组织，降低肿瘤远处转移的风险，该手术方式对病灶周围组织影响较小，手术风险及术后并发症较开颅手术小，目前已成为脑胶质瘤肿瘤复发后再程手术最常见的手术方式。脑胶质瘤属于浸润性生长，无论何种手术方式均不能完全清除肿瘤，其无进展生存期短，术后极易复发。故术后常联合放疗、化疗等方式来协同控制病灶，增加局部控制率，以达到延长生存时间、提高生存质量的目的。

4.2 放疗 初发的胶质瘤患者即使在显微镜下接受肿瘤全切除术治疗，术后复发可能风险也极高，术后常规需辅以放疗或化疗，协同杀灭肿瘤细胞[11]。

4.2.1 再程放疗 再程放疗是脑胶质瘤复发后的重要辅助治疗方式之一，其机制是利用放射线电离辐射的作用来达到杀死肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞增殖分化的目的，但再程放疗也会带来严重的并发症如急性、亚急性、晚期放射性脑损伤，晚期放射性反应是不可逆的放射性坏死，是最严重的并发症之一，因此在选择再程放疗的同时需严格把控再程放疗的适应证、剂量及射野，避免严重的放射性脑损伤的发生。放疗方式包括立体定向放疗、三维适形放疗、三维适形调强放疗(IMRT)、脉冲式低剂量率放射治疗技术、螺旋断层放射治疗系统、质子重离子放疗、放射性核素、硼中子俘获疗法等。

4.2.2 立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)SRS和SRT是对于一个特定的靶点使用大剂量照射，产生特定的放射性生物学效应，具有剂量分布集中、治疗时间短、生物效应高的特点，是脑胶质瘤治疗后复发患者的首选放疗方式，最常用的主要是伽玛刀、X-刀、光子刀及诺力刀，但该治疗方式也存在局限性，其主要针对颅内小病变进行单次大剂量照射，适用于颅内单发和小病灶的患者。SHANKER等[12]对复发脑胶质瘤的再照射治疗进行了一项荟萃分析，该实验对比常规分割的适形放射治疗、低分割立体定向放射治疗(FSRT)和单分割立体定向放射外科(SRS)，结果显示SRS对复发脑胶质瘤患者临床疗效较其他两种放疗方式可，且所有方式的放射性坏死风险都很低。

4.2.3 三维适形放疗和调强放疗(IMRT)IMRT

可提高肿瘤靶区的放射剂量，同时降低靶区周围正常组织的受量，但因再次放疗对脑部正常组织损害严重，并发症发生率高，复发后较少使用该方法治疗。

4.2.4 脉冲式低剂量率放射治疗(PRDR)PRDR

最初是由TOMÉ等[13]在2007年基于胶质瘤细胞株表现出的低剂量超敏现象所建立的，它利用增殖中的肿瘤细胞的低剂量超放射敏感性，同时保留邻近的非增殖的正常脑组织，已在多脑肿瘤及多种恶性肿瘤中运用。它降低了有效剂量率，增加了治疗时间，允许在照射过程中进行亚致死损伤修复，该种治疗方式现作为复发脑胶质瘤患者姑息性再程放疗的方法之一。今年在放射肿瘤学中有一篇关于PRDR联合贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤的报道，表明PRDR联合贝伐单抗较单纯贝伐单抗治疗可以显著延长患者PFS和总生存期，当前临床上一些Ⅱ期研究正在进行中[14]。

4.2.5 其他 近年来其他的放疗方式逐渐成为脑胶质瘤治疗方式之一，如螺旋断层放射治疗系统[15]、质子重离子放疗[16]、放射性核素[17]、硼中子俘获疗法[18-19]，上述治疗方式在复发脑胶质瘤中在逐渐开始运用，但多数实验的样本量小，并非随机、对照研究，且临床数据较少，治疗效果有待增加样本量进一步验证结果。

4.3 化疗 多数化疗药物在复发脑胶质瘤的使用中受限，主要原因在于大脑血-脑屏障的存在阻碍了大分子药物进大脑。化疗药物是放疗后进行使用，原因在于脑肿瘤在放疗20～40 Gy后,大脑血脑屏障开放,使化疗药物进入大脑的浓度增加，可显著提高生存率。由于脑胶质瘤的肿瘤生长特点，术后放化疗比术后单纯放疗明显提高了患者生存率，降低了其致残率及致死率[20]。替莫唑胺(TMZ)是复发脑胶质瘤最常用的化疗药物，它是新型的第2代口服烷化剂，生物利用度可达100%，DNA甲基化和错配修复失败是TMZ细胞毒性的主要机制。因为分子小、脂溶性好，可较好地通过血脑屏障，达到有效的药物浓度，替莫唑胺也可联合化疗、靶向等治疗。根据相关研究表明替莫唑胺为基础的综合治疗的临床疗效优于单独使用替莫唑胺化疗者，以TMZ为基础的放化疗对脑胶质母细胞瘤的疗效比单用放疗好，能够提高其总生存率、延长无进展生存时间[21-25]。

4.4 靶向治疗 随着肿瘤分子生物学的快速发展，肿瘤分子基因检测在肿瘤的运用也越来越被重视，精准治疗为患者带来了巨大的福音。脑胶质瘤的常见分子靶向物的检测有1p/19q缺失、MGMT甲基化、IDH基因突变[26]，除了分子靶向治疗外还包括中药靶向制剂、肿瘤放射免疫导向治疗[27]。目前在脑胶质瘤中常使用的分子靶向药有抗血管内皮生成、抗表皮生长因子受体类分子靶向药物；贝伐珠单抗是一类抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，能有效抑制血管内皮生长因子与细胞表面受体结合，达到抑制恶性肿瘤生长的目的，被FDA批准用于复发性胶质母细胞瘤。根据研究报道，对于复发脑恶性胶质瘤患者，靶向药物单独使用效果欠佳，联合化疗、放疗效果较好，其在常规化疗基础上同时给予抗血管生成药，其疾病控制率可提高约12%[28-29]。贝伐珠单抗联合调强放疗使复发脑胶质瘤患者临床获益，延长患者生存期[30]。近几年阿帕替尼在复发脑胶质瘤中也逐渐开始被使用[31-33]，阿帕替尼联合化疗或放化疗可获得良好的局部控制率，且不良反应少。最近研究比较热门的中药靶向制剂包括纳米粒、脂质体、微乳(纳米乳)、纳米结构脂质载体、胶束等，庞晓晨等[27]详细叙述了中药靶向制剂在脑胶质瘤中的应用，该靶向治疗的作用在于可透过血脑屏障，通过抑制肿瘤细胞的增殖分化、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、逆转肿瘤细胞多药耐药性等方式达到治疗的作用，成为目前肿瘤多药耐药性逆转剂的研究热点。肿瘤放射免疫导向治疗利用肿瘤相关抗原的特异性抗体作为核素载体，利用放射性核素对其进行标记，注入体内后与肿瘤细胞相应抗原特异性结合，利用放射性核素在衰变过程中发射的α或β射线的生物学效应破坏或干扰肿瘤细胞的结构和功能，起到杀死肿瘤细胞的作用。目前常用包括研究中的放射免疫治疗的核素有131I、90Y、177Lu、188Re、212Bi、211At等[34]。肿瘤免疫治疗可改善复发脑胶质瘤的临床疗效，但临床数据较少，需进一步验证。

4.5 免疫治疗 复发脑胶质瘤的免疫治疗分为非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗。非特异性免疫治疗常见的有干扰素、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子、卡介苗等；特异性免疫治疗主要是肿瘤疫苗[35-36]。对于复发脑胶质瘤的免疫制剂又分为包含肿瘤相关抗原、包含抗原呈递细胞、包含效应细胞及包含识别免疫分子抗体这4类疫苗，这4类免疫制剂均已进行了临床试验，对复发脑胶质患者，免疫治疗联合放化疗可以显著提高患者的平均生存期，明显改善患者的生存质量。

4.6 中医药治疗 临床上除了上述较为常见的治疗方法外，中药也扮演着重要作用。根据研究表明，某些中药也具有抗肿瘤效果，其具有多途径、多靶点、多效性和不良反应少等特点。中医药抗肿瘤细胞的机制有很多，常见的作用机制包括干扰癌细胞有丝分裂过程、抑制间质上皮转化、抑制胶质瘤细胞增殖转移、促进凋亡蛋白表达等[37]。研究较多的中药如细辛醚、类黄酮、芍药苷、川芎嗪、当归、姜黄素、蛇床子素、莪术等，中药治疗还包括上述已提及到的中药靶向制剂。

4.7 基因治疗 基因治疗是指把外源性功能基因导入目的靶细胞中,以此来纠正因基因异常、缺失引起的细胞功能异常或提供一个新的基因功能,从而达到治疗疾病的目的[38]，基因治疗的方式包括逆转录病毒复制载体介导的基因治疗、抑癌基因治疗、免疫基因治疗、溶瘤病毒治疗、抗血管生成治疗及micro-RNAs基因疗法。PORTNOW等[39]在复发性高级别胶质瘤患者中基于神经干细胞的抗癌基因治疗进行研究，该实验结果初步证明了基因靶向治疗脑胶质瘤的能力，但基因治疗在复发脑胶质瘤中暂未广泛使用，需加大样本量验证该实验结果。

4.8 电场治疗 据了解肿瘤电场治疗已先后于2011年和2015年获FDA批准，用于初发或者复发的胶质母细胞瘤成人患者的治疗。在第三届中国脑胶质瘤学术大会上，卫健委首部《脑胶质瘤诊疗规范(2018年)》正式发布，肿瘤电场治疗被纳入复发脑胶质瘤患者的治疗规范[40]。肿瘤电场治疗(TTF)是一种通过向肿瘤提供低强度交变电场来干扰胶质母细胞瘤细胞分裂和细胞器组装的抗有丝分裂治疗方式[41]，是治疗复发脑胶质瘤患者的2级证据推荐，其可联合化疗、中药治疗，中医药抗肿瘤细胞的作用中干扰癌细胞有丝分裂过程与肿瘤治疗场的主要机制相似，同时两者的毒副作用均很低，将二者联合起来使用可加强抗肿瘤作用。一项关于TTF联合化疗治疗复发脑胶质的临床试验中，TTF联合化疗组中位生存率明显长于单纯化疗组且TTF的安全性较好，没有出现3/4级治疗相关的不良事件[42]，TTF结合化疗的机制仍需进一步研究。

4.9 康复治疗 脑胶质瘤患者治疗前后会不同程度的出现认知功能障碍及社会心理障碍，常规日常活动受限，生活质量降低，因此对这部分患者进行早期的康复活动、药物治疗以及在治疗过程进行心理干预可改善患者生存质量，促进患者积极接受治疗。目前临床推荐早期康复，即脑胶质瘤术后即开始。目前对于脑胶质患者康复治疗推荐国内已广泛应用的脑卒中三级康复治疗模式，即第一级康复治疗是指在急诊医院急诊或神经内科的康复治疗，第二级康复是在康复病房或中心的康复治疗，第三级康复是在社区或是家中的继续康复训练[43]，大多数患者经过康复治疗后重拾对治疗疾病的信心。

5 展望

世界上公认的肿瘤治疗是推荐以“多学科综合治疗”为主，全身治疗和局部治疗的联合治疗才能使患者获得最佳的疗效,但同时需将治疗过程中带来的不良反应控制在最小范围，使患者在获得较好的临床疗效的同时也能在后期拥有良好的生活质量。随着当今医疗技术水平的不断发展，针对复发胶质瘤的诊疗及预后均获得了相当显著的进步，但复发脑胶质瘤的生存率及生存质量仍是一个很严峻的问题，我们需要不懈的努力来发掘和改进该病的治疗模式，为患者争取获得更好的临床效果，最大程度改善其生活质量。