探索从FOLFOXIRI/贝伐珠单抗治疗获益的BRAF突变转移性结直肠癌患者的临床和基因表达标志物：TRIBE2研究的亚组分析

评论者：何婉（深圳市人民医院肿瘤内科，广东深圳，518020；E-mail：hewanshenzhen@hotmail.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.04.023

［文献来源］MORETTO R,GIORDANO M,POMA A M,et al.Exploring clinical and gene expression markers of benefit from FOLFOXIRI/bevacizumab in patients with BRAF-mutated metastatic colorectal cancer:subgroup analyses of the TRIBE2 study[J].Eur J Cancer,2021,153:16-26.

背景：TRIBE2研究的最新数据未能表明前期应用FOLFOX⁃IRI/贝伐珠单抗对BRAF突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者有更多的益处，如先前在TRIBE研究中报告所述。

病例和方法：对TRIBE2研究中存在BRAF突变的mCRC患者的临床特征和基因表达特征进行了评估，目的是识别可能从前期强化化疗中获益的患者。

结果：在分析的46个BRAF突变肿瘤样本中，24个（52%）和22个（48%）分别归类为BM1型和BM2型，27个（59%）和19个（41%）分别归类为配体独立型（LI）和配体依赖型（LD）的Wnt通路亚组。BM1/BM2亚型和LI/LD亚型之间比较无明显的预后差异。BM1/BM2或LI/LD特征和FOLFOXIRI/贝伐珠单抗提供的获益之间无明显的相互作用。无进展生存期在治疗组和原发灶位置之间（P=0.05）以及治疗组和东部肿瘤协作组体力状态（ECOG-PS；P＜0.001）之间有显著的相互作用。结论：基因表达分析未能识别BRAF突变mCRC患者中获益于前期FOLFOXIRI/贝伐单抗的人群。ECOG-PS＞0分和左半肠癌似乎在强化化疗治疗中无获益。

【评论】BRAF突变的转移性结直肠癌发生率为8%～12%[1]，其中95%的突变为BRAF V600E位点突变且预示着更差的预后[2-3]。目前针对BRAF V600E突变结直肠癌的一线方案主要来自于TRIBE研究，提示与FOLFIRI联合贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗提高了ORR，并显著延长mPFS和mOS，依据TRIBE研究，该方案至今仍被采纳为BRAF V600E突变的结直肠癌一线优选方案[4]。然而，是否所有的BRAF V600E突变的结直肠癌都能从这种一线贝伐珠单抗联合三药而不是两药的方案中获益呢？2020年发表在《Journal of Clincal Oncol⁃ogy》杂志上的一篇基于5项FOLFOXIRI加贝伐珠单抗对比双药（FOLFOX或FOLFIRI）加贝伐珠单抗临床试验（CHARTA，OLIVIA，STEAM，TRIBE，TRIBE2）的Meta分析结果提示BRAF V600E突变左半肠癌似乎不能从三药的强化化疗方案中获益[5]。实际上BRAF V600E突变的结直肠癌是一类异质性肿瘤，从转录组学的角度来分，至少可以分为两个亚型，包括BM1型和BM2型，其中BM1型具有更高程度的KRAS/mTOR/AKT/4EBP1和EMT活化以及免疫浸润，对BRAF、BCL2和MEK抑制剂更敏感，而BM2型则为细胞周期的失调，对CDK1抑制剂更敏感[6]。另外，根据BRAF突变肿瘤中不同路径驱动Wnt信号通路激活又可分为配体非依赖型（LI）和配体依赖型（LD）[7-9]。该研究试图从基因表达信号的角度找出BRAF V600E突变的结直肠癌从三药加贝伐珠单抗获益的亚组，然而无论BM1型还是BM2型，抑或LI型或LD型均与任何临床特征无关，同时亦无预后或疗效预测作用，且两种分型之间也无关联。与基于5项研究的Meta分析结论一致，同样发现BRAF V600E突变的左半肠癌更加倾向获益于mFOLFOX6加贝伐珠单抗（P=0.05），同时还进一步发现ECOG-PS评分1分者两药加贝伐珠单抗组较三药加贝伐珠单抗组获益更多（P＜0.01）。在三药日趋泛滥的今天，从这些亚组分析看出并非三药加贝伐珠单抗适合所有结直肠癌包括转化或姑息治疗的目的，除了考虑体力状态（ECOG-PS）之外，原发灶位置还是一个必须考虑的问题。