糖尿病大血管病变的诊断及早期治疗进展

李安琪，刘江华

(南华大学附属第一医院内分泌与代谢科，湖南 衡阳421000)

糖尿病及其并发症的流行对全球健康构成重大威胁。国际糖尿病联合会预计，2040年全球将会有6.42亿成年人患有糖尿病[1]。持续性的血糖升高会导致全身血管的一系列病变。糖尿病微血管并发症病变部位为直径小于300 μm的血管，包括小动脉、毛细血管和小静脉；而糖尿病大血管并发症通常累及主动脉、冠状动脉、下肢大动脉、脑动脉、颈动脉、肾动脉等大动脉及中动脉，以内皮功能障碍及由此导致的血管重塑、血管钙化、动脉粥样硬化，缺氧诱导的血管舒张障碍为主要特征，可引起冠心病、外周血管疾病、卒中、颈动脉狭窄、肾动脉硬化等一系列疾病，是糖尿病患者致死、致残的主要原因。本文旨在总结糖尿病大血管常见临床疾病的诊断及早期治疗进展，从而为找到更为可靠的诊治靶点提供思路。

1 糖尿病大血管病变的发生机制

糖尿病大血管并发症的形成是一个复杂的动态过程，内皮功能障碍、晚期糖基化终末产物(AGEs)形成增加、氧化应激、炎症免疫、细胞内脂质积聚(泡沫细胞)、细胞外基质扩张、新生血管生成、组织坏死及矿化等均参与了糖尿病大血管并发症血管损伤的发生与发展。与其他疾病引起的血管病变相比，糖尿病大血管疾病有更大的坏死核心和更多的巨噬细胞及T淋巴细胞炎症浸润，导致更弥漫的动脉粥样硬化[2]。糖尿病引起的内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发生的关键和起始因素，大血管并发症的内皮功能障碍特点是其一氧化氮生物利用度降低，内皮来源的血管收缩剂的产生或作用增强，从而导致血管内皮损伤[3]。此外，慢性高血糖症和胰岛素抵抗在糖尿病大血管病变中起重要作用。在胰岛素抵抗情况下，PI3K信号通路受损，而MAPK途径保持完整，内皮型一氧化氮合酶作用减弱，同时MAPK途径介导的血管平滑肌细胞增殖和肥大作用增强，胰岛素对血管床的有害作用大于其保护作用，加速了动脉粥样硬化的发展[4]。因此，糖尿病微血管疾病可以通过更严格的血糖控制得到改善，而大血管并发症的管理却更倾向于通过合理调控患者的血压和血脂等手段来改善患者血管内皮功能障碍。

2 糖尿病大血管病变的诊断进展

2.1 冠心病

2.1.1 冠状动脉造影及血管内超声 冠状动脉造影是目前诊断冠脉狭窄的金标准及一线手段，但其仅能看到血液流通情况，无法评估血管结构及斑块成分，且其价格昂贵，作为一种有创操作手段，可能会对患者机体造成一定的损害。血管内超声是通过反射超声波转换成电信号并发送到外部处理系统进行放大、滤波和扫描转换的技术，因其具有高外显率，可以提供管腔和血管壁的横断面成像，能更准确地评估斑块性质，用于需要详细确认斑块形状、信息的患者[5]，更适合对糖尿病患者复杂血管斑块进行评估。血管内超声最有效的特点之一是血管及斑块的信息是在操作过程中实时给出的，可以实时应用到每个步骤的治疗策略中。

2.1.2 影像学检查 冠状动脉计算机断层摄影术(CCTA)因其无创性，已成为评估胸痛患者和慢性冠状动脉综合征患者血管病变的一线检查手段。在PROMISE试验中，CCTA的预后优势在2型糖尿病患者的亚组分析中更加明显，进一步强调了CCTA在糖尿病人群的初始诊断中的作用[6]。放射性核素心肌灌注成像(MPI)是一种常用的影像学检查，可用于评估已知或疑似冠心病患者[7]。正电子发射断层扫描(PET)技术研究表明，糖尿病大血管并发症的患者可通过PETMPI技术测量心肌血流供应。太平洋试验报告证实，与单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)和CCTA相比，PETMPI在检测冠状动脉疾病患者心肌缺血方面具有更高的诊断准确性[8]。光学相干断层成像术(OCT)是测量内膜厚度、显示内膜-中膜界面和评估斑块特征的理想技术。既往研究表明[9]，与无薄纤维帽粥样硬化斑块(thin-cap fibroatheroma,TCFA)的患者相比，存在TCFA的富含脂质斑块患者的临床结局更差，这在糖尿病患者中尤为明显。 OCT可准确识别TCFA病变，对糖尿病患者大血管病变结局进行更充分的预测。Hou等[10]在一个小队列的冠状动脉早期疾病中对OCT和血管内超声进行了比较，发现66%的患者OCT检测到100 μm内膜厚度增生。

2.1.3 血清学检测 微小RNA(miRNA)可以稳定存在并在循环中被检测到，并且miRNA是动脉粥样硬化疾病起始和进展的关键原因[11]。近年的研究证实，miRNA-223、miRNA-149、miRNA-126、miRNA-210、miRNA-24、miRNA-33a、miRNA-303a、miRNA-122等作为冠心病患者诊断和预后的生物标志物具有较好的潜力[12-13]。在糖尿病合并冠心病患者中，miRNA-126、miRNA-210的ROC曲线下面积分别达到0.913和0.935[14]。此外，糖尿病合并冠心病患者心外膜脂肪中巨噬细胞浸润及促炎细胞因子表达增加，日本德岛大学证实促炎细胞因子的表达与M1/M2巨噬细胞的比例呈正相关，在糖尿病合并冠心病患者中， M1/M2巨噬细胞的比例明显升高。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是神经营养因子家族中的一员，已被证实能促进神经生成并在心血管系统中有重要作用。Framingha心血管研究证实，糖尿病患者血清高水平BDNF与较低的冠状动脉事件发生率相关[15]。

2.1.4 其他 近年来，随着仪器技术的进步和非线性光学的发展，拉曼光谱技术已被广泛应用于高分子、材料、生物、医学领域。表面增强拉曼光谱(surface-enhanced raman spectroscopy, SERS)检测灵敏度高，适用于浓度较低的物质，其可以检测血小板衍生生长因子等与冠心病相关的低浓度标志物，作为一种无创的前瞻性冠心病诊断手段在临床应用具有很大的潜力，可以为冠心病疑似病例的前瞻性诊断提供有价值的信息[16]。

2.2 外周血管疾病

外周血管疾病主要表现为发病部位以下肢为主的外周动脉疾病(PAD)。踝肱指数测定一直作为PAD的早期筛查方式被广泛应用，但它对动脉钙化患者的敏感性较差。作为一种无创性检测外周血管疾病的方法，多普勒超声检查可以清楚地显示内膜-中膜厚度、斑块大小、回声强弱，可评估血管腔狭窄程度、钙化情况，对PAD的临床评估也起到重要作用，但其对专业设备及从业人员要求较高。PAD患者因肢体循环功能障碍，限制了血流的外周流动，降低了机体调节外周温度的能力，而机体皮温的局部波动很大程度上依赖于皮下血流量的供应波动。血流量在皮肤和肌肉血管床上的相对分布可以通过测量皮温来反映。Jorge等[17]研究证实，红外热成像可以通过测量人体自身的热辐射来测量皮肤表面温度，可以作为一种无创性诊断PAD的新方法。血管光学层析成像(vascular optical tomography imaging, VOTI)是一种新型的无创成像系统，它使用无害的红外光和近红外光构建跖中部区域血红蛋白浓度的横截面图像，该技术可以通过提取血红蛋白浓度信息，直接测量足部远端灌注。健康受试者的血红蛋白浓度约为静脉闭塞患者的2倍[18]。该技术在血红蛋白浓度阈值峰值为6.1%时检测PAD的敏感性为85%，特异性为73%，准确性为80%[18]。Breen等[19]将商用导电橡胶拉伸传感器，也称为电阻带(electric resistance band, ERB)，嵌入可伸缩编织物中，以可视化外周血流。ERB传感器静止时电阻固定，拉伸时阻抗增大。当在小腿周围佩戴时，可以监测腿部体积的变化，捕捉动脉脉搏波和静脉充盈指数，以此来评估腿部的外周动脉和静脉的功能以及监测随时间推移的PAD的进展或治疗情况。

2.3 卒中

2.3.1 影像学检查 动脉粥样硬化性狭窄是糖尿病患者缺血型脑卒中的常见原因。与脑数字减影血管造影(DSA)相比，经颅超声多普勒技术(TCD)、磁共振血管成像(MRA)和CT血管造影是评估颅内循环的非有创方式。SONIA试验(脑卒中结果和颅内动脉粥样硬化神经影像学)[20]与WASID试验合作进行，以制定TCD和MRA的截断点，并评估其与导管血管造影金标准的阳性预测价值，结果显示在糖尿病患者中，TCD对50%～99%狭窄的阴性预测值为86%，阳性预测值为36%；MRA(无增强)的阴性预测值为91%，阳性预测值为59%。这些方法对于排除50%的颅内动脉狭窄是一种有用的筛选试验。CT血管造影可能是诊断缺血型脑卒中最准确的无创检查，与DSA相比，CT血管造影检测出50%狭窄的灵敏度为97.0%，特异度为99.5%，阳性预测值为93.0%，阴性预测值为99.8%[20]。糖尿病患者出血型脑卒中的诊断与非糖尿病患者没有区别，包括快速CT或磁共振脑成像，并使用CT或DSA确定病因。

2.3.2 血清学检测 Tian等[21]研究发现，含有载脂蛋白B48(ApoB48)的脂蛋白可能参与动脉粥样硬化的发生，当血清ApoB48水平以5.29 μg/mL为节点分段分析时，大动脉粥样硬化型脑卒中患者血清ApoB48高水平的比例明显高于对照组。循环内皮素水平的显著升高与动脉粥样硬化相关疾病的存在及严重程度有关，较高的内皮素水平是大动脉粥样硬化型脑卒中患者不良预后的独立预测因子[22]。凝血酶裂解骨桥蛋白N端(thrombin cleans osteopontin-N, trOPN-N)具有黏附功能，能够与巨噬细胞表面的CD44结合，对巨噬细胞具有趋化作用。Ozaki等[23]发现动脉粥样硬化患者血清中trOPN-N水平明显升高，且在脑卒中发生3 h内便可被检测出，证实trOPN-N是一种与大动脉粥样硬化型脑卒中密切相关的、具有时效性的生物标志物。骨保护素可参与调节多种免疫反应，研究显示其与动脉粥样硬化型脑卒中独立相关，当骨保护素的血清浓度大于229.9 pg/mL时，对脑卒中的诊断敏感度达到76.7%[24]。

3 糖尿病大血管病变的早期治疗

因糖尿病大血管病变诊断的滞后性，部分患者发现疾病时通常是以危急重症就诊，以至需采取有创的血管支架置入及血管搭桥手术进行治疗，在疾病的早期针对糖尿病血管内皮功能障碍、血管炎症等进行调节是更为有利、便捷的手段，也是未来糖尿病大血管疾病的治疗目标。

3.1 有氧运动

动脉粥样硬化过程发生在血管内皮，因此内皮及其衍生物质相关因子的活化成为治疗本病的潜在靶点。内皮素-1(ET-1)是心血管系统中最有效的血管收缩剂及强效的促炎剂，糖尿病患者血浆ET-1水平升高，并与动脉粥样硬化病变的严重程度相关[25]。定期体育锻炼是提高一氧化氮生物活性的最有力手段之一，而一氧化氮是ET-1产生和获得较高活性水平的重要抑制剂，因此，有氧运动对糖尿病大血管病变患者血管起保护作用[26]。定期有氧运动训练可以改善动脉壁的结构和功能健康[23]。此外，体育锻炼可以通过增强糖尿病患者烟酰胺磷酸化核糖基转移酶从而提高沉默信息调节因子-1(silent information regulator-1, SIRT-1)的活性，发挥强大的抗氧化作用，以改善动脉粥样硬化病变[26]。运动训练是心脏康复治疗的核心，它可以恢复冠状动脉血管平滑肌细胞的机械和生化功能，促进冠状动脉血流及氧供的更好分布[27]。最近的一项随机试验发现，运动可以改善糖尿病患者心脏舒张功能，而心脏舒张功能的改善，可以被认为是心血管功能恢复至更年轻状态的标志之一[28]。

3.2 饮食控制

热量限制可以改善年龄相关的氧化应激并提高一氧化氮生物利用度。首先，它改善了内皮型一氧化氮合酶的上调和激活。此外，热量限制可以通过增加糖尿病患者胰岛素敏感性发挥血管保护作用[29]，降低AGEs受体的激活，减少氧化应激诱导的DNA损伤[30]，并增强了脂肪因子和细胞因子的产生，对血脂异常和慢性炎症起作用。在中老年高血压患者中，限制饮食可以迅速改善颈动脉顺应性，而这是动脉僵硬度的重要指标之一[31]。限制饮食中钠盐的含量是维持或恢复血管健康的重要公共健康策略。一项多中心、随机对照试验发现，适度热量限制可显著降低多种心脏代谢危险因素，对心血管健康具有巨大的潜在优势[32]。

3.3 降压药

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可以通过提高一氧化氮的生物利用度以及预防其受体激活后所诱导的氧化应激和血管炎症，从而维持较低的内皮炎症标志物水平，钙离子通道阻滞剂可以恢复高血压患者内皮依赖性的血管舒张功能，通过抗氧化活性提高一氧化氮的生物利用度[33]。此外，ACEI和ARB已被证实可以防止血管重塑[34]，并可以缓解糖尿病患者胰岛素抵抗，延缓糖尿病患者肾脏受损进程。Ghiadoni等[35]发现，坎地沙坦治疗12个月可以明显改善一氧化氮的释放，减少ET-1介导的血管收缩。与安慰剂相比，使用钙离子通道阻滞剂治疗2年可以改善冠心病患者的内皮功能，其中以硝苯地平的改善效果最为突出[36]。

3.4 他汀类药物

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase, HMG-CoA)抑制剂，能够诱导HMG-CoA转化为甲戊酸，阻碍胆固醇的合成。他汀类药物可能促进内皮祖细胞从骨髓进入外周血，从而发挥内皮保护作用，与此同时，他汀类药物可减缓冠状动脉粥样硬化斑块整体体积的进展，增加糖尿病患者大血管斑块钙化程度及减少高风险斑块特征[37]。此外，他汀类药物可能通过增强巨噬细胞M2极化来促进抗炎作用[38]。Brili等[39]研究了阿托伐他汀对主动脉缩窄修复术成功受试者内皮功能和轻度全身炎症的影响，结果表明，阿托伐他汀治疗可以改善内皮功能，降低促动脉粥样硬化的炎症细胞因子，IL-1β、黏附分子和可溶性血管细胞黏附因子-1(sVCAM-1)的循环水平，从而改善全身炎症状态。

3.5 降血糖药物

二甲双胍是一线降糖药物，长期以来一直被认为可以减少动物模型中动脉粥样硬化病变的发展，并有临床研究表明其可以减少颈动脉内膜-中膜厚度。二甲双胍可降低胰岛素水平，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号通路及电子传递链中的线粒体复合物受到抑制，减少内源性活性氧[40]的产生和DNA损伤[41]。此外，二甲双胍具有抗血栓形成的作用，有助于降低2型糖尿病患者动脉粥样硬化血栓形成的风险。研究显示使用二甲双胍与2型糖尿病患者的冠状动脉钙化严重程度呈负相关[42]。二甲双胍还可以通过促进体重减轻来改变动脉僵硬度和降低血压，它可以独立于降低高胰岛素血症而降低大血管疾病的风险[43]。一项治疗10年的观察性随访显示，使用二甲双胍治疗的患者糖尿病相关心肌梗死的死亡率显著降低[44]。

3.6 精氨酸酶抑制剂

精氨酸是用于合成一氧化氮的内皮型一氧化氮合酶的底物。精氨酸酶活性的增加可能导致细胞内某些部位的精氨酸缺乏，进而降低一氧化氮的产量。因此，精氨酸酶抑制剂可以通过增加一氧化氮的生物利用度来改善血管功能和减轻心肌损伤[45]。Shemyakin等[46]研究表明精氨酸酶抑制剂可改善冠心病患者的内皮功能，其作用在合并2型糖尿病的冠心病患者中尤为明显。

3.7 抗氧化剂

多种抗氧化剂通过不同的抗氧化机制在2型糖尿病大血管并发症的防治中具有重要作用。氧化应激影响内皮功能的最重要机制是超氧阴离子和氧化的低密度脂蛋白使一氧化氮失活，内源性抗氧化剂是机体抵抗氧化应激的主要屏障。Distelmaier等[47]证实ST段抬高型急性冠脉综合征患者的生存率与高密度脂蛋白抗氧化能力直接相关。此外，有研究表明，柯萨奇B3病毒(CB3)具有很强的抗氧化作用，CB3被证实在ApoE基因敲除鼠中通过调控巨噬细胞介导的炎症反应及氧化应激发挥血管保护作用[48]。

3.8 抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

糖尿病患者的炎症缓解能力受损，导致患者体内TNF-α及其他促炎细胞因子水平升高，促进了动脉粥样硬化的发展和进展[49]。促炎细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6对介导受损内皮细胞的促凝作用很重要，因为这些细胞因子可以刺激促凝血分子的释放和表达，并抑制内皮细胞抗凝血分子(如血栓调节素)的表达。

4 总结与展望

糖尿病大血管病变是影响糖尿病患者预后及死亡的重要因素，不同于对严重狭窄的血管进行有创支架置入或外科手术进行血管置换来改善大血管病变，随着越来越多的新兴临床诊断及早期治疗药物相继进入三期临床阶段，人们对糖尿病大血管病变无创性的诊断及治疗的新方法、新靶点的兴趣重新燃起。进一步提高糖尿病大血管病变的诊断及早期治疗水平，将是人口老龄化社会缩减糖尿病大血管疾病社会负担的重要措施。