以时不我待的精神探索中国耐药肺结核患者全口服化学治疗方案

初乃惠

结核病仍然是全球重大公共卫生问题，耐药结核病的问题又关乎2035年终止结核病流行目标的最终实现。然而，目前我国耐药肺结核患者的治疗覆盖率仅为21%，2017年登记患者的治疗成功率也仅为54%，低于全球平均水平(57%)。造成目前情况的原因有多种，包括先进诊断技术普及存在问题、治疗方案不合理、药物不良反应多、治疗疗程长、治疗费用高，以及患者治疗依从性差等。

在结核病诊断方面，近年来新的诊断技术发展迅速，特别是分子生物学技术的应用，使得耐药结核病，特别是利福平耐药结核病能够快速诊断。2016年之前耐药结核病的治疗采用的是长疗程方案，疗程长达18～20个月，患者治疗依从性较差。2016年，孟加拉国发布了9～12个月的短程治疗方案。但是，能够选择应用这个方案的患者有限。其主要原因在于该方案用药种类多、需要注射、氯法齐明不良反应，以及方案中的药品不能替换等。这些问题均限制了该方案的使用。随着贝达喹啉的上市，南非等国家开展了贝达喹啉替换注射剂的短程治疗方案，并获得了成功。因此，2019年12月，世界卫生组织关于耐药结核病治疗重大变化的快速通告推荐，首选含贝达喹啉的全口服短程化学治疗方案，并建议在国家结核病防治规划中对这部分患者逐步停用含注射剂的短程化学治疗方案。2019年11月，中国防痨协会组织编写并出版的《耐药结核病化学治疗指南(2019年)》也指出，“全口服、毒性小、更有效、少住院”将是全新耐药结核病化学治疗方案设计的基本考量和原则。目前，全球耐药结核病全口服化学治疗方案研究的开展如火如荼。全球基于贝达喹啉、PA-824、利奈唑胺等开展了多项研究，如ZeNix、NC-005、SimpliciTB、STRAEM-II、MDR-END、NEXT、endTB和endTB-Q、TB-PRACTECAL、BEAT-TB等。这些研究开创了耐药肺结核治疗的新纪元。我们期待这些研究取得成功，为结核病患者提供更优的治疗方案。

与此同时，我们国家也开展了相关的研究。在“十一五”至“十三五”国家重大新药创制课题中，笔者领衔GCP-TB课题组开展了氯法齐明治疗耐药结核病的短程治疗方案的研究，获得了较好的结果。目前，笔者团队正在开展利奈唑胺替代注射剂的短程治疗方案的研究，还有以贝达喹啉、左氧氟沙星、利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明5种药品组成的9～12个月的短程治疗方案的研究，其中，强化期4～6个月，巩固期5～6个月3种药品，预计2022年获得结果。国内目前还有3～4个课题组在开展相关的研究。TB-TRUST研究基于吡嗪酰胺是否敏感选择6～9个月的方案。TB-TRUST plus研究是在TB-TRUST研究的基础上引入了新药贝达喹啉，根据吡嗪酰胺分子药物敏感性试验结果选择6～9个月的方案，主要研究目的是评价吡嗪酰胺敏感组超短程方案的无复发治疗成功率。另外，还有课题组采用贝达喹啉、左氧氟沙星、利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明等5种药品全疗程9个月的方案。目前，这些研究还在进行中。《中国防痨杂志》本期也刊发了一些我国研究者开展的基于贝达喹啉的耐药肺结核治疗方案的研究成果。但值得注意的是，此类研究目前的研究对象例数均偏少，其研究结论有待于进一步增加样本量进行验证。

综上所述，当前中国研究者发表的科研成果被世界卫生组织发布的指南所引用的比例还比较少，并且，研究的质量还参差不齐。而国外虽有相关研究，但是这些方案于中国的患者群体可能并不相适应。展望未来，缩短治疗疗程及全口服用药是结核病患者治疗方案发展的大势所趋。因此，我国该领域科研人员应肩负起耐药结核病治疗的重大历史责任，时不我待，积极探索适宜中国患者群体特征的相关诊疗方案，为全面控制结核病提出中国方案，发挥中国智慧，造福全世界的结核病患者。