儿童动静脉畸形的病情评估与综合治疗进展

秦月琪，赵雪灵，李禄生，翟瑄，梁平

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014）

0 引言

脑动静脉畸形发生率约为15/100000，是导致儿童出血性卒中的主要原因。由于血管组织在发育分化过程中出现变异，病灶部位血管数量和结构产生异常[1]，其具体表现为动脉和静脉之间缺乏正常毛细血管网的弯曲的、形态异常的血管通道，从而使来自供血动脉的高压动脉血液直接分流到静脉流出系统，并对正常脑血流产生影响。

目前考虑bAVMs的病因以遗传性因素为主，这种罕见的局灶性疾病的遗传原因尚不清楚。S.I.Nikolaev等学者在分析的大多数脑动静脉畸形组织样本中发现了激活KRAS突变，且认为这些畸形是KRAS诱导的脑内皮细胞MAPK-ERK信号通路激活的结果。散发性脑动静脉畸形的潜在原因尚不清楚，但在罕见的遗传综合征中发现了类似的病变，如遗传性出血性毛细血管扩张症、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征。该研究表明，遗传因素可能是脑动静脉畸形发展的基础，但部分bAVMs也在没有该疾病家族史的人身上以散发性病例的形式出现[2]。Linjian Wang等学者发现，作为已被确定为一个关键的亚单位m6A甲基转移酶复合物，Wilms瘤相关蛋白(WTAP)在脑AVM病变中下调；缺乏WTAP可抑制体外内皮细胞血管生成。此外还提出WTAP通过修正m6A调节desplakin(DSP)表达，从而影响内皮细胞的血管生成，揭示了WTAP在血管生成中的关键作用，为脑动静脉畸形的发病机制提供基础[3]。

1 病情评估

1.1 临床表现

颅内出血是AVM最常见的症状，此外常合并癫痫、神经功能进行性下降、头痛等表现。病灶过大或过小、首发出血、深静脉位置、单纯深静脉引流和合并动脉瘤是出血危险因素。年龄、颞部位置、皮质受累、病灶直径大于3厘米均增加了癫痫发作的风险。

1.2 影像学检查

儿童bAVM患者通过典型的临床表现、影像学检查可诊断。影像学的目的主要包括：诊断、治疗计划和随访对比。诊断AVM的参考标准常用DSA检查，其可提供详细和准确的血管构筑和血流动力学信息。或者当行CT、MR检查发现或怀疑AVM时，如果考虑治疗的话，可以行DSA以进一步确定病变的特征；DSA亦可显示CTA/MRA不能识别的小病灶。此外，AVM合并颅内出血往往合并临床症状，故需急诊行影像学检查评估颅内情况，此时头部CT平扫作为首选检查，不仅可以直观反映颅内出血情况、指导诊疗方案，亦可以根据血肿位置、血肿形态等因素对出血原因进行鉴别诊断。

2 治疗方法

2.1 手术治疗

根据bAVM的畸形团最大径、是否深静脉引流和是否涉及功能区提出的Spetzler- Martin (I～V级)，目前广泛应用于bAVM手术治疗的并发症及预后评估[4]。通常手术和非手术治疗之间的界限是在低级动静脉畸形和高级动静脉畸形之间划定的(通常以Spetzler-Martin Ⅲ级为界限)。对Ⅲ级动静脉畸形患者结果的进一步分析后将其中中等大小、位于功能皮层的病例归类到非手术组，而小尺寸、有深静脉引流、位于功能皮层和中等大小、具有深静脉引流的病例归类在手术组。对于Spetzler-Martin Ⅳ级及V级的患儿，在治疗方式选择中仍待进展与突破[5]。在儿童中，这一分界线可能需要重新划分：即使临床症状出现明显的神经功能缺陷或昏迷，对动静脉畸形破裂的儿童进行积极治疗依然是合理的。童年时期诊断的未破裂的动静脉畸形在早期治疗中受益更高，在成年期失去了年龄和神经可塑性的优势，可能会降低治疗收益。因此除非治疗风险异常高，应对儿童时期诊断的破裂动静脉畸形行积极治疗。研究表明，未破裂bAVM患者的生活质量下降除了与病灶导致的神经功能障碍相关，还主要体现在对心理健康的不良影响[6]。

显微外科AVM切除术的风险特征需要对儿科患者进行重新定义，根据S-M量表提供的AVM等级预测的手术风险高估了儿童的实际手术风险。与成人相比，进行显微手术切除的儿童预后更好：一种解释可能是儿童动静脉畸形与成人动静脉畸形的不同，例如大脑中更适宜的位置(即更容易接近，没有神经缺损的危险)、更有利的AVM解剖、更低的SM等级、儿科患者在就诊时可能有较低的破裂率或较好的神经状况；另一种解释可能是儿童使用的技术或治疗方式组合与成人使用的不同。最后，神经可塑性经常被用来解释儿童患者更好的预后[7]。

分期治疗有时是必要的，如在为巨大的、高流量的、高级别的及出血风险高的AVM患儿制定治疗方案时需考虑。在特定的解剖环境中，一些动静脉畸形进行分期手术可能会最大限度地减少与脑血流动力学骤然变化相关的风险[8]。在仔细筛选后符合条件的患儿中，可以尝试对大型和复杂的动静脉畸形进行分期手术切除，以取得更好的治疗效果。除了与AVM切除术相关的手术风险外，即使成功行畸形血管团切除术，治疗后脑血流动力学的显著变化可能导致术后出血相关并发症。这种所谓再灌注出血的风险与大型、高流量动静脉畸形尤其相关，这是由于病灶周围组织从慢性血流灌注不足到AVM切除术后灌注压力正常化的突然转变。动静脉畸形的分阶段治疗可能减轻再灌注出血的风险，因为随着AVM病灶以分次、逐步的方式被清除，病灶周围脑组织的灌注压力也缓慢、逐渐地趋于正常。

2.2 血管内治疗

另一治疗手段是血管内治疗，其目标为实现畸形血管团病灶的完整闭塞，为避免复发应尽量闭塞所有病变动脉。常规选择经动脉入路实现动脉栓塞；在供血动脉长且迂曲、经动脉入路超选困难、体积较小且单一引流静脉的畸形团栓塞治疗中可考虑经静脉入路，但该方式尚未大规模应用，其长期有效性及安全性有待继续研究。此外，近年来新兴的靶向栓塞是针对畸形团内及其周围动脉的栓塞治疗[9]。

2.3 立体定向放疗

主要包括伽玛刀、线性粒子加速器、质子束放疗，通常适用于最大直径＜3cm、或脑深部和功能区的bAVMs。放疗的优点是较小侵袭性、较小手术风险；但通过单纯放疗实现畸形血管团消除需要2～3年，且治疗期间病灶仍有出血风险，而放射诱导后的组织坏死、水肿形成会持续进展。伽玛刀作为相对安全的治疗方式，可有效降低了破裂bAVM患者的出血风险，但可能增加未破裂动静脉畸形患者的出血风险[10]。由于带电粒子的物理特性，理论上在放射治疗中使用带电粒子的治疗效果优于基于光子的放射治疗[11]。质子的靶向性比x光更精确，因此病灶周围的组织接受的辐射要少两到三倍，因此降低了引起继发性肿瘤或损害白细胞和免疫系统的机会[12]。此外，质子束可将辐射剂量精确描绘到靶向病变上的窄“铅笔”光束减少患者治疗中体位变动的需要；快速成像方法可以检测患者位置的微小变化，从而可以移动光束。尽管质子疗法的使用正在增加，但接受治疗的患者人数和可能从中受益的人数之间的差距仍然很大。主要原因是成本及可用性成为该治疗方法推广的主要障碍；其聚焦能力有待继续改进，从而降低辐射的过度蔓延；质子治疗的高成本意味着大多数国家和保险公司限制其使用；所需专业人员短缺[13]。

2.4 综合治疗

Ponce和spetzler提出针对不同分级bAVMs简化的综合治疗方案：即Ⅰ和Ⅱ级选择开颅手术切除；Ⅲ级则采取联合治疗模式；Ⅳ和Ⅴ级行临床观察[14]。另一研究认为, 对于低级别AVM患儿, 应当采取积极治疗以减少再出血并改善预后：以癫痫、头痛为主要表现的未破裂AVM患儿在接受手术切除后症状可得到明显改善；对于出血量少的AVM患儿，多数先行保守治疗，待病情稳定后再行血管造影；部分患儿行开颅切除畸形血管团或伽玛刀手术，取得较好疗效。对于出血严重患儿, 应及时行血肿清除术，同时尽可能的切除畸形血管团可取得较好疗效。但对于儿童高级别(Ⅳ～Ⅴ级)AVM, 最佳的治疗方案仍不确切，因为这种AVM体积较大，通常位置深在或累及重要功能区，手术非常困难，同时通过放疗使其完全闭塞的可能性也降低，因此行任何治疗引起并发症的风险都很高；某些治疗方式甚至会导致这种AVM更加恶化。对于它的综合治疗也存在治愈率低、并发症高发的问题。因此，对于复杂的高级别AVM是否有必要治疗、如何治疗尚存争议[15]。

3 转归

研究表明，在手术治疗之后，积极预防病灶再出血、防治癫痫、注重早期神经功能恢复可以有效改善出血性bAVM的预后[16]。在最初出现AVM破裂的儿童中，已治愈的脑动静脉畸形仍有较高复发率[17]，所以需要规律的影像学随访监测畸形血管是否再次破裂。儿童患者中治疗后血管造影显示闭塞后的脑动静脉畸形复发较少见。AVM病灶的形成是一个动态的过程，与多个诱导因素有关。与成人相比，儿童AVM复发率较高可能与该患儿群体特征性的内在因素有关，如脑血管生长的潜力大、血管内皮生长因子的表达等，均可能会影响新的动静脉畸形的发生。Sonstei等人研究表明血管内皮生长因子在复发性儿童动静脉畸形中有高表达率。Nikolaev等人通过分析 AVMs组织样本后发现，研究对象中体细胞激活Kirsten RAt肉瘤基因突变和细胞外信号调节激酶活性增加。Pellettieri等人提出了AVM复发的隐隔室理论：与AVM相关联的血管最初由于内部“盗血现象”而未被填充到AVM病灶，在病灶切除后可能因血供分布被募集，从而逐渐形成新生AVM病灶；这些成熟的血管可能位于病灶内、病灶附近或远离病灶。某些形态学因素也与AVM复发有关。

一篇回顾性研究证明了血清Hcy水平可以作为预测bAVMs患者短期神经预后的客观生物标志物。较低的血清Hcy水平成为预后不良的高危因素，且较低的血清Hcy水平与院内不良结局密切相关。此外，该研究指出Hcy水平与入院时的症状性癫痫发作概率呈正相关。另一个与预后不良相关的独立突出预测因子是较高的血糖水平。然而该结论受限于患者的年龄，未设置单独的儿童组进行结果分析，有待进一步探索研究[18]。

4 展望

目前对于儿童脑动静脉畸形的病情评估、分级治疗标准、综合治疗方式、预后预测均有了一定研究基础。对于高级别bAVMs患儿治疗方式的选择，需根据临床表现、影像学征象等全面评估风险及治疗收益后制定个体化治疗方案。部分研究提出血清Hcy水平及血糖水平是预后不良的高危因素，考虑到上述两项血清学检验对于bAVMs患儿为非常规检查项目，需进一步针对儿童患者这一特定人群采取预后相关研究，通过更多的单中心病例研究为结论提供支持。