神经精神性狼疮的研究进展

陈丹丹，唐琳

(重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010)

0 引言

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种慢性炎症性的自身免疫性疾病。遗传易感个体暴露于环境中触发免疫反应的激活，导致对自身抗原的耐受性丧失[1,2]。其特征是产生多种针对自身的抗体，这些抗体与自身抗原形成免疫复合物沉积在小血管引起血管炎，可导致不同器官系统的系统性炎症，最终损伤组织和器官[3]。随着医学的发展，SLE患者的生存率有所提高。然而，一些并发症仍影响患者的生活质量及预后。神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)是SLE并发症之一，是导致SLE患者死亡和预后不良的重要原因[4]。NPSLE的发病机制尚不清楚，缺乏特异的实验室指标、影像学及组织病理，因此该疾病的诊断和治疗仍然非常具有挑战性。本文从NPSLE的临床表现、生物学指标、治疗方面的进展作一综述如下。

1 临床表现

1999年，美国风湿病学会(ACR) 神经精神性狼疮命名特设委员会提出了19种NPSLE的临床表现，涉及中枢神经系统和外周神经系统症状[5]。最常见的表现是头痛、情绪障碍、认知功能障碍、癫痫、脑血管意外、精神病发作等[6]。另外还有ACR标准中未包括的症状，如可逆后部脑病综合征、小纤维神经病变。在将神经精神症状归因于NPSLE之前，必须排除感染、药物引起的不良反应、代谢异常、恶性肿瘤和酒精相关等情况。以下将表述几种常见的NPSLE的临床表现。

1.1 头痛

SLE出现头痛的概率从从24%到72%不等，其中以偏头痛和紧张性头痛最常见[7]。头痛跟颅内压升高或脑膜炎症相关，严重影响患者生活质量，大多数头痛会随着时间的推移而消失[7,8]。

1.2 情绪障碍

约20%的SLE患者可出现情绪障碍[9]。甚至部分患者可出现自杀、轻生的意念，所以临床医师应该对SLE患者进行常规的心理评估，尽早的发现，及时的干预。大部分患者在经抗抑郁药物和NPSLE特异性治疗, 症状有所改善[10]。

1.3 认知障碍

约17%-90%的系统性红斑狼疮患者存在认知障碍[11]。SLE发生认知障碍的具体病理机制尚不清楚。可能与自身免疫性脱髓鞘、抗磷脂抗体引起的微血管血栓形成相关[12,13]。临床医师可以通过自动神经心理学评估指标（automatedneuropsychological assessment metric, ANAM)软件、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitiveassessment,MoCA)以及简易精神状态检查表（standardized minimental status examination, SMMSE)对患者进行认知障碍的评估。

1.4 癫痫

约2%-11%的SLE患者发生过癫痫[14]，其中以全身强直阵挛发作的形式最为常见[15]。癫痫的发作可能与微梗死、自身抗体有关[16]。有研究报道服用羟氯喹的SLE患者发生癫痫的风险是下降的[9]。

1.5 脑血管意外

约4%-18%的系统性红斑狼疮患者报道过脑血管意外[9]。最常见的表现是脑梗死、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔、颅内出血、慢性多灶性缺血等[17]。有研究发现脑血管意外与抗磷脂抗体引起的高凝状态、脑血管炎和非系统性红斑狼疮相关风险因素(如高血压、糖尿病和血脂异常)相关[17]。

1.6 精神病

约3%-12%系统性红斑狼疮患者患有精神病[9]。其发病机制可能与血清和脑脊液中存在抗核糖核P蛋白抗体和血清抗内皮抗体有关[18,19]。但需鉴别可能是糖皮质激素和免疫抑制治疗引起的精神病，不是NPSLE的具体表现[20]。

2 生物学指标

SLE的特点之一是产生多种针对自身的抗体。在NPSLE患者中发现大量自身抗体，在疾病的发生发展中扮演着重要的角色。以下将详细表述抗磷脂抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗N-甲基-D-天冬氨酸抗体如何促进NPSLE的发生。

2.1 抗磷脂抗体

抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody aPL）主要包括抗心磷脂抗体（Anti-cardiolipin antibody, aCL）、抗 β2-糖蛋白 1抗体、狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant，LAC）等[21]。aPL能激活内皮细胞，引起内皮功能障碍，使血脑屏障通透性增加，从而进入颅内[22]。一方面aPL与带负电荷的阴离子磷脂结合形成复合物，激活促凝剂，引起血液凝固的级联反应，形成血栓，最终导致脑梗死[23]。同时aPL可引起小血管微血栓，进一步破坏血脑屏障的完整性[24]。aPL除了通过血栓途径致病，还可以直接与神经元和其他中枢神经系统细胞结合，发挥致病作用[21]。aPL是NPSLE发生的主要危险因素之一，尤其与局灶性脑血管症状密切相关[25]。

2.2 抗核糖体P蛋白抗体

约46%的SLE患者血清中存在抗核糖体P蛋白抗体（Anti- ribosomal P protein antibody, anti-Rib-P）[26]。anti-Rib-P主要是识别核糖体大亚基上的P0、P1和P2三种磷酸蛋白[27]。在一项小鼠的研究中，anti-Rib-P识别海马区、扣带回和初级嗅皮层(梨形区)中的神经元[28]。anti-Rib-P与神经元表面P抗原相互作用，引起钙离子快速内流导致神经元的凋亡，导致记忆减退、情绪异常、嗅觉减弱[28-30]。在体外实验中，anti-Rib-P直接与人外周血单核细胞结合，诱导产生肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子的释放会促进中枢神经系统的局部炎症，导致血脑屏障损伤，anti-Rib-P进入到中枢神经系统，造成神经元损伤[31]。有研究报道anti-Rib-P与弥漫性神经精神性狼疮患者预后不良显著相关[32]。但有实验提出血清或脑脊液中anti-Rib-P滴度升高与NPSLE之间的可能临床联系仍有争议[33]。所以需更多的研究得以证实。

2.3 抗N-甲基-D-天冬氨酸抗体

谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质之一。但其过度释放会成为神经毒素, 导致神经元严重损伤[34]。其中N-甲基 -D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor antibody，NMDA）受体是谷氨酸的一种离子通道受体。NMDA受体在突触可塑性、突触传递、兴奋性神经毒性具有重要作用，在学习和记忆中扮演着重要的角色[35]。anti-NMDA抗体大部分都是抗双链DNA抗体。其中NR2是NMDA受体一种亚型。Anti-NR2抗体是与NMDA受体的NR2亚单位交叉反应的抗DNA抗体的子集[36]。

有研究证明大脑中的内皮细胞是表达NMDA受体，anti-NMDA抗体与NMDA受体结合，破坏血脑屏障的完整性[37,38]。有研究发现anti-NMDA抗体通过与具有活化突触的神经元结合来增加NMDAR的开放持续时间。在低浓度下，自身抗体诱导改变突触传递的电生理变化；但在高浓度下，线粒体会发生不可逆的塌陷，其特点是内膜通透性和肿胀增加，从而导致细胞凋亡和永久性神经元组织损伤[39]。NMDA受体广泛分布在大脑中，尤其集中于杏仁核和海马区。这两个大脑亚区分别与情绪和记忆有关。anti-NMDA抗体与NMDAR的结合，引起神经元细胞损伤，这条通路可以为NPSLE患者出现情绪和记忆障碍做出解释[40]。

抗NR2抗体也已被证实与人脐静脉内皮细胞结合，通过信号通路上调粘附分子的表达，促进内皮细胞释放细胞因子和趋化因子，引起内皮细胞炎症。抗NR2/dsDNA抗体与血脑屏障内皮细胞结合，可能以同样的方式，引起内皮细胞炎症，破坏血脑屏障的完整性，促进血清中的抗NR2抗体进入脑脊液[41]。抗NR2抗体结合NR2，使得大量的钙离子内流、启动下游信号级联反应、诱导神经元死亡。这模拟了谷氨酸的兴奋毒性途径。有研究表明抗NR2抗体与SLE的弥漫性中枢神经系统症状相关[42]。

3 治疗方案

由于对NPSLE复杂的发病机制和临床表现认识有限，也限制了靶向治疗的发展。目前NPSLE的治疗仍然是巨大的挑战。根据患者的临床表现及其严重程度予以个体化治疗策略。目前的治疗方法包括使用针对SLE的免疫治疗和根据临床症状的辅助对症治疗。

3.1 甲泼尼龙冲击疗法

在严重的NPSLE患者，予以甲泼尼龙冲击疗法。即连续3天静脉注射甲泼尼龙0.5-1g/d。后改为口服泼尼松(起始剂量为1mg/kg/d)[43]。对于轻至中度的NPSLE患者，根据疾病活动度，选择合适的口服泼尼松剂量，维持在20mg/kg/d至1mg/Kg/d之间[44]。糖皮质激素可导致高血压、高血糖、骨质疏松、消化道溃疡、感染等不良反应。病程中需严密监测激素的不良反应。约10%的患者接受甲泼尼龙冲击治疗后，会出现急性的精神病和情绪障碍。症状通常在糖皮质激素开始或剂量增加的8周内出现。这使得NPSLE的诊治进一步复杂化。在大多数情况下通过减少剂量，症状可完全缓解，这有助于与NPSLE 鉴别[45]。

3.2 环磷酰胺

环磷酰胺是一种烷化剂，主要是干扰DNA的复制。在SLE患者中主要是予以间歇性静脉给药的方式[46]。有研究表明，环磷酰胺联合糖皮质激素治疗优于单独使用糖皮质激素，能更好的控制NPSLE疾病活动，改善症状[47]。文献报道环磷酰胺在治疗严重的神经精神性狼疮患者取得良好的治疗效果[48]。使用环磷酰胺后，患者的脑电图有所改善、临床症状缓解，还可以减少对泼尼松的需求[47,49]。临床医师在选择环磷酰胺时，需同时考虑到系统性红斑狼疮的类型、系统性红斑狼疮累及的器官组织、患者的年龄、性别以及是否有怀孕的愿望[43]。

3.3 羟氯喹

羟氯喹是一种不良反应较少的抗疟药，并且孕妇可以使用[50]。羟氯喹可能具有调节免疫、降脂和抗血小板作用，从而预防血栓栓塞事件[51]。羟氯喹在中枢神经系统狼疮中的预防作用已被提出，特别是在脑血管意外[52]。在抗磷脂抗体持续中-高滴度以及血栓形成的NPSLE患者，抗血小板治疗是主要的治疗方法之一[53]。阿司匹林和羟氯喹是系统性红斑狼疮患者预防血栓的保护因素[50]。有学者提出，即使在疾病活动度低的NPSLE也建议使用羟氯喹[44]。有研究报道，羟氯喹能改善血脂、预防糖尿病、降低aPL滴度、减少心血管疾病发生的风险，降低死亡率[54,55]。其他的前瞻性研究表明，在系统性红斑狼疮患者，羟氯喹能降低未来发生血栓事件概率[56]。使用羟氯喹可降低SLE患者发作癫痫的风险。羟氯喹可作为SLE的维持疗法，预防疾病复发，还可改善认知功能障碍[50]。羟氯喹最常见的并发症是视网膜毒性[57]，所以患者在使用前以及用药期间，随访眼科检查。

3.4 鞘内注射：甲氨蝶呤+地塞米松

甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制，阻碍DNA合成[43]。地塞米松能降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化、降低免疫球蛋白与受体结合的能力、抑制白介素的合成、最终减轻细胞介导的免疫反应[58]。临床上在治疗NPSLE患者上予以鞘内注射甲氨蝶呤10mg+地塞米松10mg。这种给药途径可以解决药物必须通过血脑屏障的问题并增加甲氨蝶呤和地塞米松在脑脊液中的药物浓度[43]。并且地塞米松还可以减轻患者脑水肿情况。有研究表明，鞘内注射甲氨蝶呤+地塞米松联合甲泼尼龙冲击疗法，明显的改善NPSLE患者脑脊液环境、降低细胞因子，控制临床症状[59,60]。

3.5 丙种球蛋白

丙种球蛋白是来自于健康献血者血液中的免疫球蛋白内含有的大量抗体组成[61]。丙种球蛋白可以抑制自身反应性B淋巴细胞的功能和中和这些细胞产生的致病性自身抗体[62]。并且，丙种球蛋白可以在怀孕期间安全使用，没有致畸风险。丙种球蛋白联合糖皮质激素使用，还能有效降低患者感染的机率。丙种球蛋白可用于对常规免疫抑制无反应的严重难治性NPSLE, 甚至可作为孕妇或症状危及生命并伴有感染时的首选药物[43]。

3.6 血浆置换

血浆置换的基本原理是短时间快速去血液循环中的致病性自身抗体、免疫复合物和毒素[50]。能早期改善SLE器官受累、缓解神经精神症状[43]。有研究表明，在接受反复血浆置换治疗后病情好转的SLE患者中，发现外周血CD4+CD25 high FoxP3+调节T细胞显著升高。由此可推断调节性T细胞的增加可能是SLE经血浆置换后症状缓解的原因之一[63]。有研究认为，血浆置换是去除自身抗体、免疫复合物，而免疫抑制是抑制新抗体的产生。血浆置换联合免疫抑制疗法，是治疗严重的NPSLE的良好选择[43]。

3.7 生物制剂

利妥昔单抗是一种针对B细胞特异性抗原CD20的嵌合单克隆抗体。利妥昔单抗通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用、补体依赖的细胞毒作用等机制实现B细胞耗竭。在系统性红斑狼疮中使用B细胞耗竭疗法是基于B细胞通过与T细胞相互作用、分泌自身抗体、产生细胞因子和趋化因子等途径在系统性红斑狼疮的发病机制中起核心作用[43]。目前，利妥昔单抗被广泛用作对标准免疫抑制疗法无反应的活动性系统性红斑狼疮患者的替代疗法[64]。有研究报道利妥昔单抗在治疗严重难治性NPSLE患者，能有效的改善中枢神经系统受累情况，取得良好的疗效[65]。

3.8 辅助疗法

根据NPSLE患者的神经精神症状，予以抗惊厥、抗抑郁和抗精神病等药物对症治疗，非甾体抗炎药可以缓解NPSLE的偏头痛。这些药物的治疗效果不能与伴随的免疫调节治疗分开[66]。因此，医生可以根据伴随的症状效果酌情使用这些治疗方法。

4 结论与展望

NPSLE是一种发病机制复杂的疾病，目前其具体机制仍不清楚，仍需进一步探索。临床上多数为经验性治疗。NPSLE具有显著的异质性，需根据患者临床表现和生物学指标进行个体化治疗。目前有治疗NPSLE的多种新型生物制剂正在进行随机的临床试验。我们需要开展前瞻性、多中心的研究来提高对NPSLE的认识。相信会有更好的治疗策略，来改善患者的预后和生活质量。