系统免疫炎症指数对新型冠状病毒肺炎核酸转阴时间的影响

郭晶，李莉△，吴茜，李红蔚，史丽霞，吴琦

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的急性呼吸道传染病。SARS-CoV-2核酸检测转阴是病毒传播风险消失的主要标志，有助于对疾病预后的判断。目前研究发现，COVID-19患者使用糖皮质激素、伴低蛋白血症、合并冠心病等情况时均会影响其核酸转阴时间［1-2］。另外，有研究显示，中性粒细胞∕淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板∕淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）等炎症指标异常可能与COVID-19的不良预后有关［3-4］。目前有研究证明，通过淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数计算获得的系统免疫炎症指数（system immune-inflammation index，SII）能够全面反映机体内炎症与免疫的平衡状态，可用来预测恶性肿瘤的预后［5-6］，但SII与COVID-19预后的相关研究鲜见。本研究旨在分析SII与COVID-19患者SARS-CoV-2核酸转阴时间的关系，以期为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年1—3月于天津市海河医院住院治疗并康复出院的COVID-19患者127例，男67例，女60例，年龄19～91岁，平均（49.4±15.9）岁，其中轻型2例、普通型66例、重型50例、危重型9例。以SII中位数393为界值将患者分为高SII组（≥393，64例）和低SII组（＜393，63例）。纳入标准：（1）符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第七版）［7］的诊断标准、临床分型、出院标准的患者。（2）年龄≥18岁。排除标准：（1）恶性肿瘤患者。（2）患有血液系统或免疫系统疾病。（3）临床资料或实验室指标不全者。

1.2 资料收集 通过电子病历系统收集患者的年龄、性别、吸烟史、发病至入院时间、基础疾病、临床分型、是否接受激素治疗及入院24 h内的实验室检查结果，包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞绝对值（N）、淋巴细胞绝对值（L）、血小板计数（PLT）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6、白蛋白（ALB）。根据血常规结果计算SII、NLR及PLR。SII=PLT×N∕L。

1.3 考察方法 比较高SII组和低SII组临床资料差异。年龄分层以60岁为界。NLR、PLR和发病至入院时间均以中位数为临界值进行分层。核酸转阴是指连续2次上呼吸道标本核酸检测为阴性，且采样时间至少间隔24 h，同时患者体温恢复正常3 d以上，呼吸道症状好转，肺部影像学示病变较前改善。从发病至连续2次核酸转阴的时间间隔为转阴时间［1-2］。记录患者发病日期，住院期间在临床症状减轻后每隔1 d进行上呼吸道标本病毒核酸检测，直至核酸转阴，观察截止至2020年3月10日。本研究中观察截止前所有患者病毒核酸均已转阴。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用±s表示，2组间比较用2独立样本t检验；非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Cox回归模型分析影响患者核酸转阴时间的影响因素，将单因素Cox回归分析中P＜0.1的自变量纳入Cox回归模型进行多因素分析。采用Kaplan-Meier法描绘不同组间核酸转阴曲线，Log-rankχ2进行组间比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高SII组和低SII组一般资料比较 高SII组的男性比例、NLR、PLR、CRP均高于低SII组（P＜0.05）。2组其他指标差异均无统计学意义，见表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2组患者一般资料比较

2.2 影响核酸转阴的危险因素分析

2.2.1 单因素分析 本研究中SII、NLR、PLR均呈偏态分布，其中位数分别为393（275，605）,2.9（2.1,4.5），133.7（98.4,183.5）。以核酸转阴（是=1，否=0）为因变量，以年龄（≥60岁=1，＜60岁=0）、性别（男=1，女=0）、发病至入院时间（＞5 d=1，≤5 d=0），吸烟史（有=1，无=0）、分型（重症=1，非重症=0）、高血压（有=1，无=0）、糖尿病（有=1，无=0）、冠心病（有=1，无=0）、慢性肺病（有=1，无=0）、激素治疗（有=1，无=0）、NLR（≥2.9=1，＜2.9=0）、PLR（≥133.7=1，＜133.7=0）、SII（≥393=1，＜393=0）、CRP（≥10 mg∕L=1，＜10 mg∕L=0），IL-6（≥10 ng∕L=1，＜10 ng∕L=0）、ALB（≥40 g∕L=1，＜40 g∕L=0）为自变量，进行单因素Cox回归模型分析，结果显示，发病至入院时间＞5 d、分型为重症、SII≥393、NLR≥2.9、CRP≥10 mg∕L是影响核酸转阴的危险因素（P＜0.01），见表2。

Tab.2 Univariate Cox regression analysis of the time of nucleic acid turning negative in patients with COVID-19表2 影响COVID-19患者核酸转阴时间的单因素Cox回归分析

2.2.2 多因素分析 将单因素分析中P＜0.1的变量即发病至入院时间、分型、SII、NLR、CRP、IL-6、慢性肺病纳入多因素Cox回归模型分析（赋值同2.2.1）。结果显示，发病至入院时间＞5 d、重症和高SII是影响核酸转阴的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of the time of nucleic acid turning negative in patients with COVID-19表3 影响核酸转阴时间的Cox多因素回归分析

2.3 不同组间Kaplan-Meier曲线分析 所有患者核酸转阴中位时间21（16，26）d。高SII组、重症组、发病至入院时间＞5 d组的患者核酸转阴中位时间［23（18，27）d，23（20，27）d，24（19，27）d］分别长于低SII组、非重症组、发病至入院时间≤5 d组［18（13，24）d，17（13，25）d，18（13，24）d］，差异有统计学意义（Log-rankχ2分别为12.212，12.789及11.877，P＜0.05），见图1。

Fig.1 Comparison of cumulative positive rates of Kaplan-Meier nucleic acid in patients with COVID-19 after onset under different groups图1 不同分组下COVID-19患者发病后的Kaplan-Meier核酸累积阳性率比较

3 讨论

由SARS-CoV-2引起的COVID-19已经对全球公共卫生安全造成严重威胁。了解核酸转阴时间及其影响因素对预防COVID-19的传播至关重要。本研究中，SARS-CoV-2在上呼吸道标本中自发病开始至核酸转阴中位时间21（16，26）d，与部分研究结果基本一致［1,8］；但不同研究之间的核酸转阴时间仍存在较大差异，大部分患者转阴时间在60 d内。

部分炎症指标对SARS-CoV-2感染的预后判断具有重要的临床意义。研究显示，治疗前PLR越高，患者住院时间越长，NLR可以预测疾病的严重程度和死亡风险［3-4,9］。另有研究认为，较高水平NLR是影响患者核酸转阴时间的独立危险因素［10］。SII是新近出现的免疫炎症指标，作为NLR和PLR的结合指标，能更全面地反映机体内炎性因子与免疫的平衡状态，且简便易得。SII值的升高多由中性粒细胞和血小板升高，淋巴细胞降低所致。有研究对119例COVID-19患者进行回顾性分析发现，高SII值是影响COVID-19患者的住院期间病死率的独立危险因素［11］。Muhammad等［12］研究显示，气管插管组治疗前的SII值明显高于未插管组，高SII组住院期间死亡风险是低SII组的5.6倍。目前有关SII对核酸转阴时间影响研究鲜见。本研究显示，SII≥393是影响核酸转阴时间的独立危险因素，表明高SII者核酸转阴时间更长。SII值越高反映了机体炎症和免疫调控更易失衡，清除病毒的能力减弱。本研究中高SII组的NLR、PLR和CRP水平更高，说明高SII者炎症反应更强，核酸转阴时间也相应延迟，证实了SII对于COVID-19的不良预后有潜在预测价值，与Cogliati等［13］的结论一致，但与高惜惜等［10］研究结果不同。

有研究表明，有创机械通气是COVID-19患者核酸转阴时间延长的危险因素，间接反映了疾病的严重程度可能影响病毒的清除［14］。同样为冠状病毒感染的中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者的病毒RNA脱落动力学分析结果表明，重症患者下呼吸道的病毒分泌持续时间长于轻症患者［15］。Xu等［14］研究表明，早期住院可能会降低COVID-19患者从轻症发展到重症的概率。本研究结果显示，患者发病至入院时间＞5 d是核酸转阴时间延长的独立危险因素，表明延迟入院可能与不良预后有关，更早的治疗可能有更优的结局。

本研究结果显示，低蛋白血症、合并冠心病等不是核酸转阴的影响因素，与相关研究［1］不同。此外，本研究显示，激素治疗对核酸转阴时间无影响，与部分研究结果一致［8,16-17］。然而，也有研究显示，糖皮质激素治疗可以延长核酸转阴时间［2,13］。这与本研究结论不同，考虑可能与激素使用时机、剂量、疗程、样本量等差异有关。

综上所述，SII是反映机体炎症及免疫状态的综合指标，简便易得，可以作为COVID-19患者核酸转阴时间的预测因素。但是，本研究仍存在一些局限性，如样本量较小、纳入的患者来自单中心、截断值仅依据本研究数据的中位数设定等，今后尚需多中心、大样本量的研究进一步证实。