CRRT导管相关性血栓形成的研究进展

王玲，李先辉，田锋

（1.吉首大学医学院，湖南 张家界 427000；2.张家界市人民医院，湖南 张家界 427000）

0 引言

持续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）指一组连续、缓慢清除水分和溶质的体外血液净化的治疗技术[1]。临床上可根据患者的病情调整治疗时间，但一般CRRT基本持续治疗24h以上。1977年,德国Kramer[2]将连续性血液滤过引入了血液透析领域，开启了CRRT的时代。我国的CRRT事业90年代后期才逐渐开始发展起来。季大玺等[3]2000年在我国首次引入连续性血液净化这一新的理念,发展到目前，CRRT已普及全国,包括各个医院肾病科及重症监护室都在对患者应用CRRT治疗这一治疗措施。与传统的维持性血液透析相比，CRRT基本避免了透析过程的“非生理性”治疗缺陷，具有血流动力学稳定、液体平衡、溶质清除率高、营养支持及清除炎症介质等功能。在危重患者治疗中，CRRT 应用范围己超过急性肾功能衰竭的肾病治疗领域，逐步拓展至各类急危重症疾病的非肾脏病领域，包括急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能衰竭、严重感染、重症急性胰腺炎、药物中毒等。CRRT常见的并发症包括：出血、血栓形成、感染、低温、低血压等。其中，导管相关性血栓（catheter-related thrombosis，CRT）是CRRT患者常见并发症之一。本文主要对CRRT患者导管相关性血栓形成的研究进展，导管相关性血栓形成的影响因素及早期评估工具进行综述。

1 CRRT导管相关性血栓概述

目前，由于临床CRRT治疗对象通常为危重患者，且治疗时间长，故一些并发症的发生率较高，且程度较重，护理工作难度较大。临床CRRT治疗最常选用的血管通路是中心静脉导管（central venous catheter，CVC），与普通维持性透析患者血管通路的选择有所区别。普通维持性血液透析的患者首选的血管通路一般是自体动静脉内瘘。但是，自体动静脉内瘘并不适用于CRRT治疗患者，主要原因是 CRRT 的治疗对象往往为重症患者，大多数患者病情比较危急且需马上透析治疗，动静脉内瘘需要较长时间“成熟”才能使用。同时，由于CRRT治疗时间比较长，通常超过24h，而普通维持性透析只需要4h左右，CRRT治疗时如果选择动静脉内瘘或移植血管，就比较容易发生针管移位、出血及对管壁的持续损伤。所以，中心静脉导管是CRRT治疗最常选择的血管通路， CVC的明显优势是其相对容易插入和立即启动透析的能力，最常使用的是无涤纶套非隧道双腔血液透析导管。CRRT 治疗是否按计划顺利完成以及治疗的效果，在极大程度上由血管通路的功能决定，中心静脉导管功能良好是CRRT高效持续进行的必要条件。其中导管移位、导管贴壁、导管脱出、导管相关性血栓形成，感染等是导管功能不良的常见原因，而血栓形成是最常见的原因[4]。Gunawansa N[5]等研究也证实，临床使用CVC遇到的最常见并发症之一是导管相关血栓形成，CRT可能导致多达30%-40%的患者失去相关静脉的血管通路。庞志强等[4]对某院行CRRT治疗的患者研究发现，其中导管相关性血栓形成11例，成为导管功能不良的主要原因。总体而言，CVC导管相关性血栓发生率从2%到67%不等，考虑与研究采用的CRT定义、分类、研究人群、诊断方法等不统一相关[6]。Agnelli G等研究表明[7]，大约30%的CVC患者中存在壁血栓形成，可能会导致静脉狭窄或静脉腔闭塞，继而导致明显的血栓形成，甚至肺栓塞的发生。Jones S等[8]对146例CVC患者进行B超检查，发现其中有32例（占21.9%）出现了CRT,包括有临床症状的CRT和无症状的CRT，其中无症状患者占大多数。

2 CRT的定义和分类

导管相关性血栓是指将导管留置在人体血管内后，由于导管穿刺和导管机械性刺激使穿刺部位血管内皮的完整性受损或患者的自身因素等原因，导致在置入导管部位的血管壁和（或）导管壁本身形成血栓凝块的过程。发生CRT的患者可表现为置管肢体、颈面肿胀和疼痛，患肢或颈部活动受限，肿胀部位皮肤暗红或青紫，导管不通畅甚至堵塞。目前，CRT分类尚缺乏共识。《输液导管相关静脉血栓形成防治中国专家共识》[9]里面提到，可以用患者的临床表现作为主要的分类标准，将CRT分为四类：①深静脉血栓形成（deep venous thrombosis,DVT），置管一侧肢体有肿胀，超声提示DVT，伴或不伴受累部位皮温升高、疼痛、浅表静脉曲张、肢体红斑或麻木感、颈部及肢体运动功能障碍等表现。②血栓性浅静脉炎，置管部位血管及周围区域出现红肿、疼痛，伴或不伴皮温高，可触及条索状硬结，和（或）超声提示血管血栓形成。③无症状血栓，单纯影像学发现血栓，患者无症状及体征。④血栓性导管失功，因纤维蛋白鞘、导管内血栓或导管尖端血栓导致经导管输液不畅或导管完全堵塞。也有学者将CRT分为3种类型：导管鞘（纤维蛋白套管），导管腔血栓闭塞或附壁血栓形成，置管肢体深静脉血栓形成[10]。此外,值得一提的是导管相关性无症状血栓,Wall C等[11]研究发现，无症状血栓发生率约占总体血栓发生率的一半以上,这类血栓往往不容易被发现，由于缺乏相应临床症状,反而危害更大，因此，更加应该引起重视。

3 CRT的发生机制

经典Virchow血栓形成理论认为，形成血栓的三要素包括血液高凝状态、血流缓慢、血管内皮细胞损伤。在连续性肾脏替代治疗期间，患者止血的微妙平衡受到较大影响，由于严重疾病、体外循环和抗凝的复杂相互作用，患者既表现出高凝性又增加了出血的风险，与严重疾病引起的变化相互作用进一步增强了凝血、炎症和出血的风险。进行CRRT治疗的患者，由于中心静脉导管的置入打破了人体纤溶系统平衡，引起血管内皮细胞的损伤，造成了血小板在穿刺部位的聚集，从而逐渐发展成血栓。同时，导管贴壁或治疗时流量过大，导管侧孔易形成旋涡，侧孔上形成血栓[12]。Scholz G等[13]认为血栓的形成和血管壁的损伤程度相关，置管中的每一次穿刺操作都会造成血管壁损害形成不同程度的血肿，置管中的反复穿刺会使血肿增大融合，最后成为血管周围血肿，这里就成为了血栓的起点。William Geerts[10]认为，患者置入CVC后，置入CVC的血管附近血流可减少60%，这导致血细胞进一步粘附到导管和静脉壁上。导管在静脉内的持续运动也会引起血管内皮损坏，并触发壁血栓的形成，甚至阻塞静脉。导管相关性血栓形成后，尖端的血栓会产生球阀现象，从而阻止血液从导管中抽出，但仍有可能滴入液体。赵宁等[14]认为对于置入CVC的危重症患者,尤其是置管后14 d,要高度警惕CRT的发生,及早采取有效的预防措施。曾晓艳等研究表明[15]重症监护室CRT的高发时间集中在置管后4-7天，与王慧玲研究结果一致[16]。

4 CRT的影响因素

4.1 患者因素

CRRT患者常处于病情危重的特殊状态，且多与静脉血栓高危因素重叠，比如近期手术史、恶性肿瘤、长期卧床等。同一患者往往存在多重危险因素的叠加。与CRT相关的患者自身的因素主要包括患者的年龄、性别、身体质量指数（body mass index,BMI）、疾病因素、感染等。王慧玲[16]研究结果显示，性别（女性）、年龄大于60岁、双孔导管对血栓形成的影响有显著意义。BMI也是影响血栓形成的重要因素，肥胖是公认的深静脉血栓形成的高危因素。此外，进行CRRT治疗的患者一般病情都较复杂而且危重，疾病相关因素也对血栓的形成有着相当大的影响。在《ICU患者深静脉血栓形成预防指南（2009）》中可以发现，深静脉血栓发生率的高危因素包括脓毒血症、恶性肿瘤、严重创伤、近期手术、留置中心静脉导管等。肿瘤患者CRT的发生率为27%～66%[17]，与普通人群相比具有4至6倍的增加血栓形成的危险。研究发现糖尿病也是造成导管相关性血栓形成的影响因素，机制可能是血管内皮的损伤和固有的凝血酶原状态。糖尿病、高血脂以及血小板异常增加了血液的粘稠度，从而减缓了血流，进而促进了血栓的形成[18]。研究表明[19]静脉血栓史也会大幅度导管相关性血栓的发生风险，是CRT发生的独立危险因素之一。感染性因素也是CRT发生不可忽视的重要因素，甚至有研究认为[20]，如果留置导管查出有导管相关性感染，即使没有堵管或者血流减小，也需要检查导管是否有血栓。在一项研究中[21]，与未感染者相比，CVC相关性感染患者血栓形成的风险明显增加了24%。

4.2 导管相关因素

导管相关的因素包括导管的材质、导管直径、管腔的数目、置管位置等。目前应用于临床的CVC绝大部分为硅胶或聚氨酯材质，这两种材质相对于其他材质来说，硬度适中，对血管内皮的损伤较小。相关研究也证实[22]，大管径和多腔管可使导管相关血栓形成增多。同时，导管穿刺部位不同，血栓发生率也有差异。目前临床最常见的CVC穿刺部位为股静脉、锁骨下静脉、颈内静脉。普遍认为经股静脉穿刺置管的血栓发生率较高，主要原因可能是下肢血流速度较上肢慢。同时，股静脉与会阴部较近，一直以来被认为感染发生率更高。但是也有国外研究指出[23]，股静脉置管的感染率只与体质指数高相关，导管相关性感染的发生率与颈内静脉差异无统计学意义。Hryszko T研究认为[24]，股静脉穿刺置管发生导管相关性血栓是颈内静脉的四倍，而且随着留置时间的加长差异会更加显著。但是，现在临床CRRT治疗大多数会选择股静脉穿刺置管,优点是穿刺时压迫止血效果好,穿刺时血肿发生率低,并且较易穿刺，对医务人员穿刺技术要求低。尤其右侧股静脉,右股静脉穿刺的患者比左股静脉穿刺的患者凝血发生率低,且导管使用寿命较长,可能与右侧股静脉到髂外静脉走形较左侧平直有关[25]。

4.3 医源性因素

CRT的影响因素还和医生护士的穿刺操作技术、是否能正确冲管与封管等医源性因素相关。导管置入时反复穿刺导致血管损伤加重也会引起血栓形成的几率增加。对于操作者,应具有相应的年资与穿刺资格,除了严格无菌操作外,技术熟练很重要,尽量避免多次穿刺和多部位穿刺,而较为困难的穿刺可在超声导引下进行，通过增加初始穿刺的成功率，可以使置管对血管壁的损害最小化。医护人员进行治疗前后是否能正确冲封管也是预防血栓的关键。《中国血液透析血管通路专家共识》推荐：1000IU/mL肝素稀释液适用于无出血风险的患者封管，适用于有出血风险的患者封管。但是，据目前了解情况来看，不同医院对CRRT封管液的选择存在较大差异，甚至有的医院为了减少堵管发生，还在使用高浓度的肝素封管液甚至纯肝素液封管。这种选择对于患者来说是存在较大风险的，特别是针对病情较重的ICU患者。Polasechegg HD等[26]证明，20%～25%的封管液由于浓度差和重力作用会逐渐丢失至血管内，这种丢失会持续至少90min，而丢失的封管液在导管内会被血液代替，血液将停滞在导管腔内，从而导致导管内血栓形成。而入血的高浓度封管液也会增加机体出血的风险，Alexander S等[27]研究表明,高浓度肝素液(5000IU/mL)封管后的出血风险是枸橼酸钠封管液及低浓度肝素液(1000IU/mL)的11倍，使用高浓度肝素封管后会引起血透后1h的凝血功能升高，而用低浓度肝素或枸橼酸钠封管，则很少出现升高。枸橼酸钠封管浓度目前还存在较大争议，普遍认为选用4%的枸橼酸钠封管液可维持导管通畅，又能较好的减少堵管等不良事件的发生[28]。枸橼酸钠封管液欧洲国家较常用，但是较高浓度枸橼酸封管未获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准。正确的封管手法对于血栓形成也有较大影响。国家卫建委颁布的《血液净化标准操作规程（2020版）》指出，CRRT治疗结束后，护士按照无菌操作原则，消毒留置导管管口，使用脉冲正压的手法用生理盐水冲洗留置导管管腔并封管。

5 CRRT导管相关性血栓的评估

2020年，《输液导管相关静脉血栓形成防治中国专家共识》明确指出[9]，导管相关性血栓形成是机体对置入血管内异物（导管）的一种反应，临床医生应在充分认识导管相关血栓基础上，采取理性、客观的预防方式。美国静脉输液护理学会（Intravenous Nurses Society，INS）公布的《输液治疗实践标准》[29]和美国胸科医师学会（American College of Chest Physician，ACCP）公布的《静脉血栓栓塞抗栓治疗指南》[30]强调了血栓形成的风险因素评估是预防CRT的重要流程。因此，如何在血栓形成前应用风险评估工具有效识别血栓形成的高危患者，并积极预防，对降低血栓的发生极为关键。目前，评估患者血栓风险的工具有很多，临床比较常用的包括Kucher 量表、Autar血栓评估量表、RAP评分量表、Pudua风险评估模型、Caprini风险评估模型等。ACCP《静脉血栓栓塞抗栓治疗指南》[30]推荐外科住院患者使用Caprini评估模型，内科患者使用Padua评估模型。《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南》[31]推荐肿瘤患者使用Khorana评估模型。这些用于血栓风险的评估工具中，Caprini模型是目前危险因素较全的预测模型，涵盖了患者自身、手术和相关治疗等多方面的危险因素，并对每个因素赋值。该模型适用于手术患者，其效能已经在密歇根大学和静脉血栓栓塞症网络研究中心等多个研究中心得到验证。李可可等[32]研究也表明，Caprini风险模型对重症患者血栓形成具有较好的预测性。但是，Caprini风险评估模型中提到的预测因子凝血酶原G20210A突变、凝血因子VLeiden突变等因素仍需要在中国人群基础上改进，因为在中国人群中几乎见不到这些因素[33]。检索国内外相关文献，目前暂未发现针对于适用于国内CRRT患者血栓风险的相关评估模型。

6 小结

临床进行CRRT的患者基本为重症患者，且由于CRRT治疗的特殊性，患者血栓形成风险与一般患者相比更高。进行CRRT治疗的患者CRT发生的影响因素也复杂多样。目前对于进行CRRT治疗患者CRT发生的影响因素尚未十分明确，也未发现针对于CRRT患者血栓风险的相关评估工具。因此，探索CRRT治疗患者导管相关性血栓形成的相关影响因素，在反映患者病情的基础上，寻找适合构建适合早期评估CRT更简便、快速、有效的风险预警模型，为临床早期积极预防CRRT患者导管相关性血栓形成具有较大临床实践意义。