结核病并发糖尿病治疗管理相关进展

杨敏 付亮 邓国防

据估计，全球约有30亿人为潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者，约有1000万例结核病患者，其中大多数患者集中在低收入和中等收入国家[1]。目前，全球约有4.63亿例糖尿病患者；至2045年，全球糖尿病患者可能会增长至7亿例[2]。Workneh等[3]研究表明，大约16%的结核病患者并发糖尿病，结核病并发糖尿病(TB-DM)的双重负担将会成为重大的全球公共卫生问题。糖尿病(包括1型和2型)会增加活动性结核病的风险，与单纯结核病患者相比，TB-DM患者的治疗转归更差。因此，糖尿病发病率的增长不但增加结核病的患病风险，还对结核病的治疗管理构成挑战。笔者就TB-DM的双向筛查、相互影响、治疗和管理、药物相互作用等内容进行综述。

一、TB-DM的双向筛查

糖尿病除了增加罹患活动性结核病的风险外，患结核病的严重程度也在增加[4]，如结核性空洞的发生率更高，住院率更高。与未患糖尿病的结核病患者相比，TB-DM患者更容易出现痰菌阴转延迟及更高的治疗失败和复发率，其复发率是单纯结核病患者的2倍[5-6]。因此，良好的血糖控制有利于结核病治疗的转归[7]；反之，血糖控制不佳对结核病治疗结果会产生不利影响，其影响包括痰培养阴转时间延长，治疗失败、复发和死亡率增加等[8]。因此，实行早期TB-DM的双向筛查策略有助于临床医生迅速采取行动，改善TB-DM患者的治疗效果。

1. 结核病患者的糖尿病筛查及诊断：由于活动性结核病可诱导胰岛素抵抗和应激性高血糖，使得选择结核病患者筛查糖尿病的时机变得困难[9]。世界卫生组织及国际防痨和肺部疾病联合会建议对成人活动性结核病患者在结核病诊断和登记时即开展糖尿病筛查。口服葡萄糖耐量试验虽然被认为是诊断糖尿病的金标准，但不利于结核病门诊开展实施，推荐应用空腹血糖和糖化血红蛋白检测作为常用的2种诊断工具[10]。筛查流程为：询问结核病患者是否已经患有糖尿病，对于未患糖尿病的结核病患者，开展单次随机血糖(random blood glucose，RBG)检测。对于RBG≥6.1 mmol/L的患者，必须进行第二次检测。第二次检测可以是单次空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)检测，也可以是单次糖化血红蛋白(HbA1c)检测。如果HbA1c≥6.5%或FBG≥7 mmol/L，则可以诊断为糖尿病[11]。

2. 糖尿病患者的结核病筛查及诊断：在世界卫生组织关于LTBI管理的指南中，不建议对糖尿病患者进行LTBI的系统筛查[12]；仅在结核病患病率超过100/10万的国家和地区，才考虑对糖尿病患者开展系统性的结核病筛查。对新诊断糖尿病未进行抗结核治疗的患者，应询问患者是否存在与结核病相关的症状、体征，或直接行胸部X线摄影(简称“胸片”)检查，如果存在结核病相关的任何症状或体征，或胸片显示结核病相关的任何肺实质变化，该患者将被诊断为“疑似结核病”，需留痰进行GeneXpert MTB/RIF检查或痰涂片镜检，或转诊至结核病门诊做进一步诊治[13]。

二、结核病与糖尿病的相互影响

无论是1型还是2型糖尿病都会增加结核病患病风险。糖尿病使结核病的患病风险增加2～3倍，还会使结核病的临床表现隐匿多样，可能使其成为临床表现不典型的结核病，从而导致诊断困难。其次，糖尿病会影响结核病疗效，表现为细菌学阴转延迟、治疗失败率增加等。糖尿病也会增加成功治疗后结核病复发或再发生结核病的风险。一项纳入13项研究9289例患者的Meta分析显示，糖尿病与耐多药结核病之间存在明显的关联(OR=1.71；95%CI=1.32～2.22)[14]。导致这种关联的可能因素包括较高的耐药率、较高的初始细菌负荷、较慢的治疗反应，以及宿主免疫功能降低或医院获得性耐药等[15]。同样，活动性结核病会使原有的糖尿病恶化或引起应激性高血糖，从而使血糖不容易得到有效控制。此外，结核病本身与心血管并发症的风险增加有关[16-17]，如心肌梗死和脑卒中[18]，这可能是在抗结核治疗的前期死亡率较高的原因之一[19]。一项来自中国台湾的队列研究表明，新诊断的肺结核患者患急性冠状动脉综合征的风险增加了40%，患缺血性脑卒中的风险较未患结核病的对照组高50%[20]。在TANDEM队列研究中，DM-TB患者中约74%先诊断有糖尿病，而26%是由于对糖尿病患者进行了结核病相关筛查而新发现的结核病患者[21]。

三、TB-DM的降糖治疗与管理

结核病造成的炎症可导致暂时的“应激性高血糖”，但在结核病治疗期间通常会得到改善。如果血糖水平很高，就需要对其进行治疗，以确保最佳的结核病治疗效果。对于TB-DM 患者，需提供合理的饮食指导以控制血糖，血糖控制目标为，HbA1c<8%或FBG<10 mmol/L；如果患者处于非空腹状态，则血糖控制目标为餐后血糖<11.1 mmol/L。治疗主要应用3种药品：二甲双胍、磺脲类衍生物和胰岛素。

二甲双胍是TB-DM患者首选的口服降糖药。二甲双胍的优点包括用药经验成熟、极低的低血糖风险、效果好且成本低[22]，同时还是一种潜在的辅助抗结核药品[9, 23]。研究表明，二甲双胍可降低结核病的潜伏感染率、复发率和死亡率，也可增加结核病治疗成功率及提高痰培养阴转率[24-25]。二甲双胍对结核病的作用机制可能是多方面的，它可以增强自噬，这是控制结核病的一个关键免疫过程；也可通过增加吞噬体-溶酶体融合并通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)依赖性途径产生线粒体活性氧化抑制细胞内结核分枝杆菌的生长[26]；具有抗炎作用，可改变雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导，抑制P38和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)通路，增强抗结核分枝杆菌活性[24]；改变肠道菌群，促进丁酸的产生，降低胰岛素抵抗，从而降低结核分枝杆菌的生长增殖；还可以直接抑制线粒体复合物的形成，从而抑制结核分枝杆菌生长所需的能量[25]。

磺脲类衍生物是TB-DM患者次选的口服降糖药，可以用作增补剂，或作为不能使用二甲双胍患者的选择，但需注意其引起低血糖的风险及与利福平的药物相互作用。

胰岛素是此类患者第三选择的药品，主要是用于病重住院患者或在结核病诊断前已经使用的患者。如果存在严重的高血糖(如HbA1c>10%或空腹血糖>15 mmol/L)，或无法通过二甲双胍和其他口服药品达到控制血糖的目标，则需要使用胰岛素。如果患者有心血管疾病史，开始或继续服用低剂量的阿司匹林，2个月后(在药物敏感结核病患者抗结核治疗强化期末)测血压，如果收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg，考虑开始应用或增加降血压药品，但应注意降压药与利福平潜在的药物相互作用；TB-DM患者具有独特的血浆脂质谱，具有促动脉粥样硬化的特性，如果患者年龄>40岁、血脂水平过高或已确诊有心血管疾病，则开始或继续服用他汀类药品或进行其他降脂治疗[11, 27]。

糖尿病并发传染性结核病患者至少在抗结核药品治疗的前2周，最好前2个月在结核病门诊接受糖尿病相关治疗，应尽量避免到糖尿病门诊就诊，以防止将结核病传染给糖尿病门诊的医护人员和其他糖尿病患者。这期间可能需要糖尿病医生会诊，以帮助结核科医生处理疑难患者。如果血糖水平非常高，或血糖水平已不能通过口服降血糖药得到控制，可考虑使用胰岛素。既往有心血管病史的糖尿病患者应当服用低剂量的阿司匹林和他汀类药品。还需要给TB-DM 患者提供有关合理生活方式和自我管理相关知识(如戒烟、良好的饮食习惯和身体保健等)的咨询。

四、TB-DM的抗结核治疗与管理

截至目前，没有大样本队列研究表明TB-DM和未患糖尿病的结核病患者抗结核治疗方案存在区别。对于TB-DM患者，首先应该治疗结核病，同时控制血糖水平。但有一些研究提示，延长治疗可能会改善治疗结局[13, 28-29]。中国台湾的一项回顾性队列研究中，9个月与6个月的治疗方案相比，复发率较低[风险比(HR)=0.76；95%CI=0.59～0.97][14]。Nijland等[30]报道，DM-TB患者中利福平和其他抗结核药品的浓度较低，这表明较高的药物剂量可能促使DM-TB患者抗结核治疗效果更佳。但增加药物剂量可能会导致更多的药物毒性和并发症，尤其是年龄较大、患有肝脏或肾脏疾病的患者要引起注意。因此，无论结核病患者是否罹患糖尿病，敏感和耐药结核病推荐的标准化治疗方案是一致的[11]。在抗结核治疗强化期和巩固期，都应当实行每日给药方案。如果糖尿病患者被诊断出结核病，患者都应当在结核病门诊接受药物治疗、管理、督导服药和疗效监测。由于治疗失败和复发在糖尿病患者中更为常见，医护人员应重视监测治疗反应。糖尿病会使耐药结核病患病风险增加，还会给结核病治疗转归带来不利影响，所以在治疗开始时需要仔细评估患者耐药情况，在治疗过程中密切监测疗效，并在抗结核治疗结束后监测复发情况。

五、TB-DM治疗药品的相互影响

在治疗TB-DM患者时，需要考虑许多相互影响的因素。药物-药物相互作用的风险较高。二甲双胍是2型糖尿病的一线降糖药品，二甲双胍不由P450酶代谢[31]，因此二甲双胍不会影响利福平浓度。但是，二甲双胍与利福平同时使用时，二甲双胍的降糖作用可能会增加，因为二甲双胍是人体有机阳离子转运蛋白和其他转运蛋白的底物，利福平增加了有机阳离子转运蛋白的表达和肝脏对二甲双胍的摄取，从而导致降糖效果增强；另外，二甲双胍与抗结核药品同时使用可能会加重胃肠道不良反应。磺脲类降糖药是世界上使用最广泛的口服糖尿病药品，利福平可增加所有磺脲类降糖药的肝脏代谢[32]，且对磺脲衍生物的影响具有很大的个体差异，这使得剂量调整困难，增加了患者高血糖或低血糖的风险。另外，磺脲类降糖药如格列本脲会降低M1(HLA-DR+和CD86+)表面标记并促进M2(CD163+和CD206+)表面标记极化，从而导致2型糖尿病个体的人原代单核细胞对结核分枝杆菌的杀菌能力减弱，并可能导致2型糖尿病患者对结核病和其他细菌感染性疾病的敏感性增加[33]。由于胰岛素与利福平或其他抗结核药品没有药代动力学的相互作用，一些国家(如印度尼西亚)的治疗指南强烈建议结核病患者使用胰岛素治疗糖尿病。但是使用胰岛素也有一些潜在的缺点，包括成本、可获得性、依从性、储存等[32]。

六、问题与展望

综上所述，DM-TB的治疗与管理还存在许多问题与挑战。目前大多数研究是基于流行病学基础进行的，而许多与优化管理有关的问题仍未得到解决[34]。抗结核治疗是否应根据治疗方案、药物剂量或药物浓度监测进行调整，以减少治疗失败、结核病复发和药物毒性？这些问题显然需要包括随机临床试验在内的更多研究进一步回答[35]。关于TB-DM的筛查，应建立临床试验和大型队列研究，并调查新诊断结核病患者中糖尿病筛查方法的成本-效益；进一步研究高负担人群中预防或治疗TB-DM的不同干预措施对人口健康的影响及其成本-效益，并应制定有关措施，用于常规的TB-DM 筛查、结核病治疗结束后的糖尿病管理。需对TB-DM 进行更深入的研究，将基础科学、临床决策和相关政策有效地结合起来，才能更好地实现“2030年终止结核病”的目标。