生长分化因子11在心血管疾病中的作用

蔡明琪，陈 焱，林开斌，黄 冬

1.上海交通大学附属第六人民医院心内科，上海200233；2.上海市武警总队医院重症医学科，上海200050

心血管疾病是全球性的重大健康问题。据调查显示，目前每年约有1 800 万人死于心血管疾病，高居全球死亡原因首位［1］。随着我国进入老龄化社会，心血管疾病所带来的社会经济负担日益加重。研究者们不断探索其机制，力求找到有效的防治手段，减缓心血管疾病的发生、发展，并改善预后。

生长分化因子11 （growth differentiation factor 11，GDF11）是转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的成员之一，广泛分布于人体内。从1999 年由Nakashima 等［2］发现至今，已有多项研究［3-6］表明GDF11 参与了胚胎期嗅神经、骨骼、胰腺、肾脏等组织器官的发育调控。2013 年，Loffredo 等［7］通过建立不同年龄小鼠间异体共生模型，发现GDF11 在逆转年龄相关性心肌肥大过程中起到关键作用，这一结论为探究衰老及心血管疾病带来新的切入点。随后，GDF11 在心血管领域的研究逐渐增多；但GDF11 对于心血管疾病是否有改善和保护作用，至今尚无定论。相关研究仍在继续进行，并逐渐建立起GDF11 与动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心力衰竭等常见心血管疾病之间的联系。本文针对GDF11在心血管疾病中的作用的研究进展做一综述。

1 GDF11的生物学特征

1.1 GDF11的加工修饰

人类GDF11基因位于12q13.2，包含4 个外显子和3个内含子，其编码的GDF11 与TGF-β 超家族的其他成员类似，加工成熟过程如下。①前体蛋白质分子含有407个氨基酸，包括信号肽、N 端前肽和C 端成熟肽三部分。②信号肽引导分子至内质网，经信号肽酶水解后，转运至高尔基体。③分子经furin 蛋白酶在RSRR 蛋白酶解位点进行剪切，形成N端前肽、C端成熟肽，两者以非共价键相连。④蛋白分泌至细胞外，经BMP1/Tolloid 基质金属蛋白酶进一步处理后，仅剩C 端成熟肽；其羧基端由7个高度保守的半胱氨酸组成，其中第73 位半胱氨酸残基可形成分子间二硫键，连接2个单体构成同源二聚体［8-9］，成为GDF11 的成熟形式。GDF11 在各物种间具有高度保守性，其中人、小鼠GDF11 的氨基酸序列相似度高达99.5%，研究中常用小鼠作为实验对象。生长因子相关蛋白WFIKKN1、 WFIKKN2 及卵泡抑制素（follistain，FST）能够抑制GDF11 的成熟［10］，可用于阻断GDF11 的效应。

1.2 GDF11的信号转导

GDF11 在细胞内的信号转导与TGF-β 超家族其他的蛋白质作用途径类似，最常见的是Smad 途径。细胞膜表面存在Ⅰ型、Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸受体，GDF11 先与Ⅱ型受体（ActRⅡA、ActRⅡB）结合，激活其磷酸化酶活性，使Ⅱ型受体与二聚化的Ⅰ型受体（ALK4、ALK5、ALK7）交联，并磷酸化Ⅰ型受体细胞内激酶结构域。随后，Ⅰ型受体磷酸化Smad2、Smad3，磷酸化的Smad2/3募集Smad4，三者共同定位于细胞核，通过结合DNA 上的结合原件，或与转录因子相互作用，调节靶基因的转录［11］。

研究［12］表明，GDF11作为ActRⅡ的配体，通过蛋白酶体途径参与心脏衰老和心力衰竭。同时，GDF11可通过经典的Smad 途径，抑制非经典TGF-β 途径中ERK、JNK信号转导［13］；除Smad2/3 以外，还可激活Smad1/5/8［14］。不同类型Smad 在心血管疾病中介导着复杂的功能，与心脏发育、抗心肌肥大等重要病理生理过程相关［15］；成纤维细胞中Smad3 的特异性失活，可显著降低压力超负荷引起的心脏纤维化［16］。因此，GDF11 可能是通过激活不同类型Smad 信号分子，在心血管疾病中发挥复杂的调节作用。在非Smad 途径中，MAP 信号通路（P38、ERK 和JNK）、Rho 样GTPase 途径和PIK3/AKT 通路均能参与GDF11的信号转导而发挥作用［8］。

1.3 GDF11与GDF8的关系

GDF11 与生长分化因子8 （growth differentiation factor 8，GDF8）（又称肌肉生长抑素）具有高度同源性，两者同属于TGF-β 家族的激活素亚群，结构相似度高达90%，但功能不尽相同。GDF8通常被认为是肌肉、骨骼生长和分化的负调节剂，在基因工程模型中同样对心脏有调节作用。成年小鼠心肌特异性缺失GDF8，可促进AMP 激酶激活，参与心肌肥大和心力衰竭；并且，在冠状动脉缺血后短时间内，可检测到GDF8 迅速上升［17］。以往实验中，可能存在混淆GDF8 和GDF11 效应的现象；因此，在研究中能否准确辨别GDF8和GDF11，是得出可信结论的关键。相关研究［18］比较了两者的信号转导和结构特性，发现GDF11 是SMAD2/3 更有效的激活剂，对Ⅰ型受体ALK4/5/7 效应更强，这可能是两者生物效应存在部分差异的原因。

2 GDF11与心血管系统的关系

GDF11 通过多种途径参与心血管系统的病理生理过程。其在心血管领域的研究，最初集中于表达水平随年龄的变化趋势、对心肌肥大的作用等。近年来，研究者们从发病机制入手，深入探讨GDF11 与常见心血管疾病之间的联系，如动脉粥样硬化、心肌缺血、心力衰竭等，相关研究方法不断改进；但GDF11 在心血管疾病中的作用机制和具体影响尚不明确，仍存在诸多争议。

2.1 GDF11水平与增龄的关系

心血管疾病是中老年人最常见的疾病。调查［19］显示，心血管疾病在60～79 岁的人群中发生率高达70%，而在＞80岁人群中上升至80%。这意味着衰老是促使心血管疾病发生的一大因素。Loffredo 等［7］利用小鼠异时异体共生模型，发现年轻小鼠的血液可以逆转老年小鼠的心脏肥大，经蛋白组学分析和筛选后，确定GDF11 是其中重要的循环因子。GDF11 水平随年龄增长而降低，提高其水平可改善年龄相关性心脏肥大，逆转部分衰老表型。自此，GDF11 成为抗衰老的“明星分子”，为治疗年龄相关心血管疾病打开了潜在突破口。

随着研究不断推进，GDF11 水平随年龄增长而变化的趋势在其他研究中得到了不同结论，其主要原因是针对GDF11 的检测方法得到改进。Egerman 等［20］在重复实验时，发现之前研究中的试剂无法特异性区分结构相似的GDF8 与GDF11，于是改用蛋白质印迹来确定GDF11的相对丰度；尽管GDF11单体水平随年龄的增长而降低，但活性二聚体（相对分子质量为25 000）水平显著升高，说明GDF11含量随年龄增长而呈现增大趋势。而Poggioli等［21］解释该实验中增长条带可归因于GDF11抗体与免疫球蛋白的交叉反应，不能认为是活性二聚体的增加。随着实验技术的改进，Schafer 等［22］将免疫层析液相色谱-质谱分析（immunoplexed liquid chromatography mass spectrometric assessment，LC-MS/MS） 用于精确定量GDF11 及GDF8，并显示GDF11 的循环浓度在衰老过程中无明显变化；之前报道的变化趋势，可能是GDF8改变引起的。在一项开展于美国和欧洲的临床队列研究中，研究者证实，GDF11/8 总体水平随人类年龄增长而降低，并且在白种人中，基线GDF11/8 含量更低［23］。Zhou等［24］首次在鱼类体内增加GDF11含量，发现可延迟年龄相关生物标志物的出现，延长鱼类寿命，提高其抗衰老能力。

目前，已有研究［25-27］表明，在骨骼肌、神经系统、内分泌系统等领域，GDF11 的增加可以逆转年龄相关性骨骼肌功能下降，促进海马神经元再生和脉管系统重建，改善胰岛β 细胞功能，维持糖代谢平衡等。这意味着GDF11 与衰老密切相关。心脏和血管功能下降是衰老的重要特征之一，也是心血管疾病发生率升高的主要原因。研究GDF11 表达水平与增龄的关系，有望使其成为心血管疾病的预测因子，为逆转衰老、治疗年龄相关性心血管疾病提供方向。

2.2 GDF11与心肌肥大的关系

随着年龄增长，心脏舒张功能逐渐减退，心肌肥大成为年龄相关舒张性心力衰竭的突出病理特征［28］。在小鼠模型中，GDF11 被认为可以逆转年龄相关性心肌肥大，减小心肌细胞横截面积，剂量依赖性降低心脏重量/胫骨长度比值，改善心脏功能［7，21］。与此同时，有实验证明，给小鼠体内注射0.1 mg/kg 的重组GDF11，一段时间后，其心脏重量/体重比值以及心肌细胞横截面积与对照组无显著差异；体外实验中，GDF11 对苯肾上腺素诱导的新生大鼠心室肌细胞无抗肥大作用［29］。据此，有研究者提出不存在年龄相关性病理性心肌肥大，心脏重量的增加可能是体质量上升引起的同步增长，反驳了GDF11 可逆转心肌肥大的结论。另外，Zimmers 等［30］向小鼠注射选择性高表达GDF11 的CHO 细胞，使体内持续生成GDF11，结果显示小鼠心脏重量和心肌细胞体积均减小，表现类似恶病质；检测其基因表达情况，发现泛素蛋白连接酶基因、凋亡和自噬相关的Bnip3基因表达上升，而增殖相关的Mki67基因表达下降。研究者提出，GDF11逆转心肌肥厚，可能不代表其向正常心脏表型转变，而是引起了心脏萎缩。面对分歧，Harper 等［31］意识到可能是实验中GDF11 的剂量不同引起的差异，并以0.5、1.0、5.0 mg/kg 的重组GDF11 分别处理心肌肥大的小鼠。结果表明，GDF11 可以剂量依赖性减轻病理性心肌肥大，改善压力超负荷时的心脏泵功能；但高剂量（5.0 mg/kg）GDF11组小鼠出现严重的恶病质和死亡，这与GDF8在肌肉中的作用类似。

GDF11 改善心肌肥大的具体机制，目前仍在探究中。有研究以血管紧张素Ⅱ为诱导剂，采用3′-UTR 荧光素酶报告基因检测GDF11 与CCL11 表达之间的关系，结果显示GDF11 可能是通过下调CCL11，降低心肌细胞肥大标志物心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、B 型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、心肌球蛋白重链（β-myosinheavy chain，β-MHC）的表达，以减轻肥厚型心肌病的表型［32］。同时，Duran 等［33］发现，GDF11可诱导新生大鼠心肌细胞内Ca2+增加，浓度依赖性提高Smad2/3的磷酸化水平和荧光素酶活性，起到抗心肌肥大作用。据报道［34］，GDF11 还可维持肌浆网和线粒体之间的Ca2+转移，促进2 个细胞器间的信号转导，以预防去甲肾上腺素的促心肌肥大作用。为了探究GDF11 对心脏的特殊作用，Garbern等［35］使用具有Gdf11的loxP侧翼等位基因和Myh6驱动的Cre 重组酶表达的年轻小鼠，引起Gdf11基因的靶向缺失，结果导致小鼠左心室扩张，而无肥大表现，提示了扩张型心肌病的可能病因，扩大了GDF11 在心肌病中的研究范围，其具体机制有待进一步研究。

2.3 GDF11与缺血性心脏病的关系

缺血性心脏病是临床上最常见的心血管疾病，主要由冠状动脉粥样硬化引起；血管阻塞严重时，可引发心肌梗死、心肌缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I-R）损伤等，晚期可引起心力衰竭，造成不可逆的心脏功能减退。近年来，研究者们开始探究GDF11 对缺血性心脏病是否具有保护作用，试图寻找预防和治疗的新靶点。在两大洲2 个独立队列的临床研究中，Olson 等［23］纳入了1 899 例稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病受试者，发现循环GDF11/8 水平较高的人群，发生心力衰竭、心肌梗死和全因死亡的风险显著降低，说明GDF11/8 可能在减少心血管不良事件、缺血性心脏病中起到积极作用。

缺血性心脏病的主要病因是冠状动脉粥样硬化，其发病机制主要有脂源性学说、炎症免疫学说等。内皮细胞的损伤是起始阶段，脂质积累和炎症反应是重要环节，不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成是急性心血管事件的主要病理原因。Mei 等［36］发现，通过尾静脉注射腺病毒，以介导Gdf11基因的转染（AAV-GDF11），能够改善载脂蛋白E 缺失（apoE-/-）小鼠的内皮功能障碍，降低白介素-6、肿瘤坏死因子-α 等炎症因子水平，并显著减少斑块中炎症细胞的浸润，减小动脉粥样硬化斑块面积，稳定斑块；此过程中可能涉及多种分子机制，包括TGF-β 经典的Smad2/3 途径和非经典途径激活、AMPK/eNOS通路的激活和炎症途径的抑制。据报道，端粒酶反转录酶的过表达，可以激活Smad2/3、eNOS 信号通路，从而触发GDF11 介导的内皮祖细胞（VEGFR2＋/CD133＋细胞）的增生和活化，改善血管功能，促进新生血管形成［37］。由此表明，GDF11 可参与氧化应激和炎症反应，改善内皮细胞功能，促进血管增生，从而对缺血性心脏病发挥有益作用。

缺血性心脏病可伴有I-R 损伤，其主要表现为，在心肌缺血基础上恢复血液供应后，组织损伤加重，引起心肌细胞凋亡和坏死，临床上可出现心肌顿抑、心功能不全、恶性心律失常等。钙超载、氧自由基爆发、线粒体功能障碍可能是其主要发生机制。Du 等［38］发现，对小鼠心脏进行Gdf11基因的非侵入性靶向递送，可使衰老心脏恢复活力，减小心肌梗死面积；同时保护其免受I-R 损伤。同样，用GDF11 对STZ 诱导的1 型糖尿病大鼠进行预处理，可减轻心肌I-R 损伤，显著改善心脏功能，并减少缺血后心肌梗死的面积，该过程可能与抗氧化应激和自噬水平上调有关［39］。Su 等［13］进一步研究其机制，发现用重组GDF11进行预处理，可通过增强血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表达，抑制再灌注后炎症反应通路，降低凋亡和自噬通路中的分子表达，从而减小心肌梗死面积，对急性心肌I-R损伤具有保护作用。

综上所述，GDF11 可减少并稳定动脉粥样硬化斑块，促进内皮细胞增殖活化，诱导血管再生等，保护心脏缺血部位，改善预后。对于I-R 损伤，GDF11可通过抑制炎症反应，对抗氧化应激和细胞凋亡，以缓解组织损伤。GDF11 在缺血性心脏病中所涉及的通路以及具体作用机制尚需进一步研究。

3 GDF11研究进展与分歧

目前，GDF11 在心血管领域的研究不断进行，但仍存在诸多分歧，主要集中于以下几点。

第一，GDF11 表达水平和蛋白丰度随年龄增长的变化趋势尚不明确。其原因可能是各个实验所采用的检测方法、试剂来源等不同，导致GDF11 检测的敏感度和精确度不一致。由于GDF11 在体内含量不高，与GDF8 结构类似，精确检测存在一定难度。现有蛋白质印迹［20］、酶联免疫吸附试验［21］、LC-MS/MS［22］等检测方法，未来研究可在此基础上，借助更先进的检测技术，明确GDF11 与增龄的相关性，深入研究GDF11 在衰老相关疾病中的作用。

第二，GDF11 是否能逆转心肌肥大，尚不明确。目前GDF11 与心肌肥大的研究较为成熟，外源性增加不同剂量的GDF11，引起不同的实验效应。适量的GDF11 可逆转心肌肥大表型、改善心脏功能［7，21，31］，可能与Smad2/3 磷酸化［33］或CCL11 表达下降相关［32］；但过量GDF11又引起与GDF8类似的效应，引发凋亡和自噬相关基因表达上升，造成心脏萎缩，表现为恶病质，甚至死亡［30-31］。GDF11 产生剂量依赖性效应的机制尚不明确，其引发的全身反应和远期效应未能得以观察。

第三，GDF11 在心血管疾病炎症过程中的作用不明确。有研究表明，GDF11 可以降低血管内皮细胞的炎症反应，稳定冠状动脉粥样硬化斑块［36］；心肌I-R 损伤中，用重组GDF11进行预处理，可通过增强HO-1的表达，抑制再灌注后炎症反应通路，减轻氧化应激［13］；然而在异丙肾上腺素诱导的大鼠心力衰竭模型中，GDF11 可作为促炎症因子，通过上调Nox4加重氧化应激损伤［40］。由此可知，GDF11 参与炎症反应过程，对心血管疾病发生、发展的影响具有双面性。

在研究GDF11 与心血管疾病关系的进程中，不同的研究方法和实验技术得以应用。通过基因工程建立的特异表达GDF11 的CHO 细胞［30］和AAV-GDF11［36］，可实现小鼠体内GDF11 的持续性表达；使用Cre 重组酶引起小鼠体内Gdf11基因的靶向缺失，以探究GDF11 的生理作用［35］；其他还包括利用超声靶向微泡破坏技术和阳离子微泡非侵入性向心脏靶向递送Gdf11基因［38］，以及使用LC-MS/MS 技术测定GDF11 的体内浓度［22］等。在研究过程中不断改进实验技术，完善研究方法，更有利于解决关于GDF11作用机制的分歧，开展深层次研究。

4 总结与展望

更多的研究者认为，GDF11 对心血管系统有积极的保护作用。随着实验方法和技术的不断改进，未来研究有望明确其逆转心肌肥大和改善心脏功能的机制，指导缺血性心脏病的预防、缓解和预后。GDF11 还可与其他心血管疾病建立联系，如扩张性心肌病、心力衰竭、肺动脉高压等。除此以外，目前该分子的研究还涉及神经系统、骨骼肌肉、肿瘤免疫等其他方面，研究者试图验证GDF11 是否能改善神经退行性疾病［41］，促进骨骼肌的再生［30］，探究其在肿瘤疾病中的生物学特性及其影响等［42］。尤其是GDF11 与衰老进程中诸多疾病存在联系，提示该分子在衰老领域具有研究价值。通过对GDF11 的研究，明确其生理意义和作用机制，有望为衰老和心血管领域的研究提供新的切入点，为疾病治疗提供新的靶点。

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