IgG4相关疾病合并急性脑梗死1例报道并文献分析

朱蕗颖，程敏，杨华夏，朱天刚，王洁，郭淮莲

IgG4相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种免疫介导的纤维炎性疾病，其特征是肿瘤样反应性病变，富含IgG4阳性浆细胞的致密淋巴浆细胞性浸润、星形胶质纤维化，以及（但并非总是）血清IgG4浓度升高。该疾病直到2003年才被确认为全身性疾病，缘于在自身免疫性胰腺炎患者中发现了胰腺外表现[1]。IgG4-RD可累及一个或多个器官，导致器官肿大、组织损伤，几乎每个器官系统均有该病累及的相关报道，包括胆道、唾液腺、眶周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳房、前列腺、甲状腺、心包和皮肤[2,3]。

IgG4-RD累及中枢神经系统的表现包括IgG4相关性垂体炎、眶后受累及肥厚性脑膜炎[4]。IgG4相关性垂体炎主要见于中老年男性，表现为各种程度的垂体功能低下和尿崩症，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可见垂体茎和（或）垂体增厚[5]。眶后受累主要表现为眶后神经肿胀及视野缺损[6]。IgG4相关性脑膜炎是一种肥厚性脑膜炎，涉及炎症以及脑和（或）脊髓中脑膜（通常为硬脑膜）的弥漫性或局灶性增厚。肥厚性脑膜炎可表现为局限性或弥漫性硬脑膜增厚或灶性肿块[7]。越来越多的IgG4-RD神经系统受累的表现被报道，提示我们应该关注IgG4-RD的颅内表现。IgG4-RD合并急性脑梗死少见，我们最近收治1例IgG4-RD合并急性脑梗死患者，报道如下。

1 资料与方法

1.1 病历资料

男，58岁，因“右侧肢体无力、言语障碍4天”收住入院。入院4天前突发右侧肢体无力，伴言语障碍，主要表现为找词困难，数分钟后右侧肢体无力、失语较前好转，无头痛、恶心、呕吐、视物模糊，无视野缺损，无大小便失禁。至我院急诊完善头颅MRI示：左侧部分岛叶、颞叶及半卵圆中心梗死灶（急性-亚急性期），见图1。双侧基底节区、半卵圆中心多发腔隙灶。既往史、个人史、婚育史和家族史：于北京某医院诊断IgG4-RD10个月，有肾脏受累、肺部受累、前列腺受累、淋巴结病、Mikulicz病，予甲强龙输注序贯甲泼尼龙口服，并规律随访减量；目前口服甲泼尼龙16 mg qd+环磷酰胺100 mg qd，病情控制稳定。前列腺电切术后2年；吸烟30余年，约20支/天，戒烟2年；否认饮酒史；育有1子，体健；家族史无特殊。

入院查体：体温36.9℃，脉搏85次/分，呼吸21次/分，血压118/98 mmHg。心脏、肺部、腹部查体无特殊。肢端皮温及颜色正常、动脉搏动对称，未闻及动脉杂音。神经系统查体：神志清楚，不完全运动性失语，时间和空间定向力正常，计算力稍减退，查体合作。双侧额纹对称，闭目有力，左侧鼻唇沟变浅，口角右偏，伸舌稍左偏；右利手，四肢肌张力正常，左侧上下肢肌力5级、右侧上肢肌力5-级，右侧下肢肌力5-级；右侧跟膝胫试验欠稳准，轮替动作正常，睁眼、闭眼站立尚可；右上肢、右下肢针刺觉减退，余肢体针刺痛觉正常；双侧温觉、触觉、位置觉正常，双侧音叉振动觉正常；双侧肱二头肌反射（+++）、双侧肱三头肌反射及桡骨膜反射（++），右侧膝腱反射亢进，左侧膝腱反射活跃，双侧跟腱反射减弱；双侧掌颏反射（-），双侧Hoffmann征均（-），双侧Babinski征（-），右侧Chaddock征（+），左侧Chaddock征（-）；脑膜刺激征阴性；植物神经检查未见明显异常。

入院后完善检查：血尿便常规、血沉、C反应蛋白、乙肝表面抗原、丙肝病毒抗体、艾滋病抗体、梅毒抗体、肿瘤标志物、糖化血红蛋白、空腹血糖均未见异常；叶酸：2.89 ng/mL（参考范围：4.2～19.8 ng/mL）；同型半胱氨酸：19.90μmol/L（参考范围：0～15μmol/L）；免疫球蛋白G4：10500.0 mg/L（参考范围80～1400 mg/L）；肌酐：115μmol/L（参考范围：59～104μmol/L）；D-二聚体：562 ng/mL（参考范围：0～263 ng/mL）。心电图未见异常。颅内及颅外血管超声多普勒未见明显异常。头颅磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）检查未见明显异常。头颅MRI增强：左侧部分岛叶、颞叶及半卵圆中心梗死灶（急性-亚急性期），较前范围缩小；双侧基底节区、半卵圆中心多发腔隙灶。视频脑电图：在发作间期，全导阵发性出现少量低～中波幅θ波，有时复合少量中波幅δ波，持续时间2～7 s。结合患者存在IgG4相关疾病，我们完善了相关检查，超声心动图提示心脏结构及心内血流未见异常，右心声学造影未见右向左分流；大动脉彩超提示升主动脉、主动脉弓、降主动脉、腹主动脉正常，未见狭窄或扩张。双上肢动脉超声结果提示未见异常。追溯入院前血管超声：下肢动脉（入院前5个月）超声未见异常；下肢静脉示左小腿内侧皮下浅表静脉曲张，右小腿肌间静脉增宽；正电子发射断层成像术（positron emission tomography，PET）（入院前10个月）示肺门及纵隔多发代谢增高淋巴结，双肾、前列腺、腮腺、下颌腺摄取增高，全身大中动脉未见异常。

诊断：①IgG4相关疾病；②急性脑梗死（左侧部分岛叶、颞叶及半卵圆中心）。予丹红及丁苯酞改善循环治疗，余继续美卓乐16 mg qd+环磷酰胺100 mg qd治疗IgG4相关疾病、碳酸钙D3 600 mg qd补钙治疗，加用氯吡格雷50 mg qd抗板、阿托伐他汀10 mg qn调脂治疗；建议患者可复查PET/CT进一步评估原发病及动脉炎症情况，与患者沟通后患者暂拒绝行PET检查。经前述治疗后患者言语不利症状改善，右侧肢体肌力较前恢复后出院。

1.2 方法

在Pubmed数据库输入关键词“IgG4 related disease、intracranial、nervous system、ischemic stroke”，在中国知网、万方数据库检索关键词“IgG4相关疾病、颅内动脉、神经系统、卒中”，检索时间至2021年1月4日，归纳所有IgG4相关疾病累及颅内动脉的报道，进行描述性分析。

2 结果

通过前述方法归纳结果，共检索到72篇文献，其中有4个IgG4相关疾病累及颅内动脉的病例[8-11]，其病例特点分别为：①49岁男性，表现为颈部淋巴结肿大、反复脑卒中及短暂性脑缺血发作，PET检查见腹膜后病变、多发淋巴结肿大及摄取增高，颈部淋巴结病理支持IgG4-RD诊断，予小剂量激素治疗后原发病好转、随访16个月未再有脑卒中发作；②47岁女性，患有IgG4-RD，先后患乙状静脉窦血栓、右侧大脑半球微梗死，间接免疫荧光示神经元细胞对IgG4有广泛的反应性；③40岁女性，患多发扩张性颅内血管病变及蛛网膜下腔出血，后动脉瘤术后病理见管壁有IgG4阳性浆细胞浸润，符合IgG4-RD特点，提示颅内动脉为IgG4-RD的靶器官之一；④64岁男性，反复出现尺桡动脉、胫前及胫后动脉闭塞，规律抗血小板治疗情况下仍出现脑梗死，颞浅动脉活检符合IgG4-RD特点。

3 讨论

本例患者以剧烈干咳为初发表现，当地医院考虑支气管哮喘，予对症治疗后效果不佳。完善胸部CT示肺内多发结节，病程中肌酐进行性升高，伴尿滴沥不尽、尿急、尿频；在外院检查纵隔7组淋巴结活检示散在小淋巴细胞，免疫组化IgG散在（+），IgG4（±），外周血IgG4水平显著升高；予激素及免疫抑制剂治疗后IgG4及肌酐水平明显降低，考虑IgG4-RD诊断明确。本次出现急性起病的右侧肢体无力、言语障碍，头颅磁共振DWI像示左侧部分岛叶、颞叶及半卵圆中心高信号，急性脑梗死诊断明确。IgG4-RD并发脑梗死临床少见，故整理报道，供同道参考。该患者既往无高血压、糖尿病、高脂血症等脑血管病危险因素，入院检查颅内外血管超声检查未见明显异常，头颅MRA检查未见明显异常，心电图及超声心动未见异常，右心声学造影未见右向左分流，不支持动脉粥样硬化性脑梗死及心源性栓塞。结合病史，考虑IgG4-RD相关性脑血管病变可能性大。

2006年Kasashima等[12]报道1例IgG4-RD合并炎性腹主动脉瘤的病例，引发了大家对IgG4-RD血管病变（IgG4-related disease vascular，IgG4-RDV）的关注。根据IgG4-RDV血管受累及的机制分为血管壁炎症（最多见的为主动脉炎）和影响血管周围组织（多表现为腹膜炎）。此处我们主要关注动脉受累。

在动脉受累的相关研究中，最易受累的为大中动脉。主动脉受累最为常见（15%～20%）[13]，其主要表现为动脉壁增厚，其他少见的表现包括动脉瘤和狭窄；冠状动脉受累紧随其后，外周动脉中颈动脉、肠系膜动脉、脾动脉、椎动脉、肾动脉、锁骨下动脉壁的受累也有报道[14]。我们对该患者的主动脉及上下肢动脉进行了超声检查，均未见异常。下肢静脉超声示左小腿内侧皮下浅表静脉曲张，右小腿肌间静脉增宽。最新的研究表明，IgG4-RD中2型T辅助细胞（Th2）和调节性T细胞（Treg）比例更高，与之相关的细胞因子水平增加。其中Th2细胞因子（IL-4和IL-13）和Treg细胞因子（IL-10和TGFβ）的生成过多可通过增加血清IgG4水平、增强IgG4阳性浆细胞的浸润和纤维化来促进IgG4-RD的发病[15-17]，而IgG4-RDV的致病机制尚不明确，主要在于IgG4-RDV的罕见性及获取组织标本的困难性。无独有偶，有学者发现外周血Th17/Treg细胞亚群与急性缺血性脑卒中的病情严重程度及预后密切相关[18]，提供了IgG4-RD等自身免疫疾病相关脑血管损伤的潜在线索。由于IgG4-RD表现的多样性，临床医师较全面的认识和明确的诊断能够尽早开始临床治疗。

先前已有文献报道了IgG4-RD在多个器官系统的表现。然而，IgG4-RD合并脑梗死临床少见，我们在此报道1例，提醒临床医生关注IgG4-RD合并脑梗死的情况。

补充声明：我们已经征得患者本人意见，同意发表该报道。