左束支阻滞电生理机制研究进展

刘彤 王鑫

作为心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)的适应证之一,左束支阻滞(left bundle branch block,LBBB) 广受关注［1］。 LBBB 在整体人群中的患病率为0.1%～0.9%,且随着年龄增大或合并心力衰竭(心衰)而升高［2］——50 岁时约 0.5%,80 岁时可达 5%［3］。 无症状 LBBB 发病率约为0.1%～0.8%,诊断 LBBB 时男性平均(70 ±10)岁,女性平均(68 ±11)岁［4］。 LBBB 具体发病率在不同研究中有所不同［5］;机体传导系统发生退行性变时,即使不存在其他危险因素,仍可发生LBBB［3］。

1 左束支阻滞的诊断标准

诊断LBBB 时常用传统的心电图标准,LBBB 定义为QRSε波时限(QRS duration, QRSd)≥120 ms;Ⅰ、aVL、V5、V6导联出现宽大 Rε波伴顿挫或切迹,且无 qε波(aVL 导联可有);V5、V6导联 Rε波达峰时间 ＞ 60 ms;V1导联 QRSε波呈 QS 或 rS 型［3］。 Strauss等［6］提出更为严格的标准:男性 QRSd≥140 ms,女性QRSd≥130 ms,连续2 个或2 个以上相邻导联QRSε波出现顿挫或切迹。 这一标准能更准确地预判适合 CRT 的 LBBB 患者,但敏感性仅 72%［7］。鉴于LBBB 诊断标准不一,目前也缺乏金标准,今后需要依照腔内电图的客观证据,验证所有LBBB诊断标准的准确性［8］。 如果采用更严格的LBBB标准,确诊患者的机械非同步化程度往往更严重［3］。

2 左束支阻滞的发生机制

众所周知,左束支作为传导系统的重要组成部分,起源于室间隔膜部下方希氏束［9-10］;随后分出两支传导束——左前分支与左后分支,分别支配左室前、后乳头肌。 而左间隔支可起源于左前分支、左后分支或左束支主干［10］,走行途中发出更多细小分支,在左室心内膜及室间隔围成浦肯野纤维网,进而激动整个左室及室间隔。 鉴于左束支特殊的解剖分布位置,当左室舒张末期压力升高压迫左束支时,可导致传导延缓或阻滞,继而诱发LBBB。

LBBB 与结构性心肌病有关,二者可相互影响。因LBBB 致使左、右心室非同步化激动,产生不协调的收缩,致使左室发生“无效收缩”,整个左室的机械力学状态、血流灌注与工作负荷都会发生改变［1］,造成心肌重构,进而诱发心室重构相关心肌病,使心衰风险增加3 倍,使心血管死亡率升高［11］。由于不同患者束支阻滞解剖位点存在差异,LBBB对心脏机械收缩功能的影响不同［4,12］,且随着潜在疾病的进展,LBBB 患者可能会发生完全性房室阻滞［5］。 对于未合并器质性心脏疾病的 LBBB 患者,数年时间内左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)可维持正常或轻度下降,但不一定意味着不发生心功能障碍。 这实际上是一种无症状的心功能亚临床状态,一旦这类患者血压升高,因其存在潜在的后负荷受损,LVEF 会比正常人群下降得更多［5］。

LBBB 多见于心肌梗死与心肌炎患者［5］。 心肌病及心肌梗死等器质性心脏疾病进展过程中,不仅会出现左室扩张与LVEF 下降,而且会发生心肌纤维化及电-机械失耦联,引发LBBB。 相较于右束支阻滞(right bundle branch block,RBBB),LBBB 在器质性心脏疾病患者中更常见。 由于左束支主干主要接受右冠状动脉的血液供应,左束支进一步分出左前分支和左后分支,左前分支细长,走行于左室前壁及侧壁,接受左前降支血液供应;左后分支粗短,分布在左室后壁及下壁,同时接受左、右冠状动脉的双重血液供应;因此,左、右冠状动脉病变都有可能导致 LBBB 的发生。 故当发生 LBBB 时,最先考虑的致病因素是心肌缺血。

除器质性心脏疾病外,一些特殊的功能性原因,如高钾血症、甲状腺毒性、药物毒性、急性一氧化碳中毒、血管痉挛、左冠状动脉瘘［13］以及频率依赖性差异性传导［14］等也是 LBBB 的发病机制。 其中,心动过速相关LBBB 是由快频率时3 相(即复极化)传导障碍所致,即当激动落在动作电位不应期时,传导完全延迟或阻滞;部分冠心病及心衰患者会出现运动相关 LBBB［14］。 研究表明,运动至心率很快时出现LBBB,提示功能性LBBB;而当心率很慢时,左束支已经脱离不应期,说明左束支本身存在问题。 心动过缓相关LBBB 可能与慢频率时左束支自发舒张期(4 期)除极有关,从而使随后下传的激动遇到左束支不应期。 这种频率依赖性LBBB 会导致心脏收缩功能急剧下降［10］。

以电轴向下、胸前导联Sε波/Tε波振幅比值下降(＜1.8) 为心电图特征的痛性LBBB 综合征患者,间歇性出现LBBB 时会发生胸痛,具有快频率依赖性。诱发 LBBB 和胸痛的心率范围很宽,约 70～170 次/min。 而诱发胸痛的心率越低,症状发作越频繁,体力活动受限越明显。 不同于心肌梗死,痛性LBBB 综合征患者的核素成像未见灌注缺损,故暂不考虑心肌缺血为触发因素,其发生机制可能与室间隔异常运动导致的左室非同步收缩有关［15］,也可能与传导系统的退行性纤维化有关,或是与冠状动脉血流缓慢及微血管功能障碍有关［16］。

在机械因素方面,衰老所致心脏骨架纤维化压迫左束支,以及经导管主动脉瓣置换术的术中损伤,均可导致LBBB。 LBBB 是经导管主动脉瓣置换术常见并发症,发生率为7%～83%。 经导管主动脉瓣置换术术后新发LBBB,定义为至少1 个侧壁导联 Rε波出现顿挫与切迹,且 V1导联 Rε波 ＜ 20 ms［8］,而主要预测因素包括瓣膜形态及机械特性、QRSε波时限、术前RBBB、男性、心肌梗死病史、既往冠状动脉旁路移植术等［4］。

3 左束支阻滞诱发心脏非同步化

LBBB 可诱发左室重构,主要表现为左室扩大、左室不对称性肥厚、左室泵功能衰竭,细胞内钙离子流改变及心律失常等［4］。 有研究指出,并非所有LBBB 患者均有左室功能减退［17］。 一项纳入 159例患者的研究指出,LBBB 心室内非同步化发生率高达 78%［18］,而 RBBB 的心室内非同步化发生率为40%［19］。 左室非同步化是发生心衰与心室重构的重要机制之一［18］,因此,与正常心室内传导人群和RBBB 患者比较,LBBB 患者预后更差［20］。

3.1 机械非同步化

在左室等容收缩期,LBBB 患者的室间隔最先激动,牵拉左室侧壁与后壁,导致其对整个左室收缩的作用减弱或完全丧失,室间隔变薄;随后左室侧壁与后壁再激动,牵拉室间隔［10］,左室壁因承受更重的负荷而增厚,进而诱发心室重构(可由CRT逆转),心功能失代偿性衰竭［1］。 而这种无效异常收缩程度,取决于电传导延迟程度与LBBB 相关心脏疾病的严重程度［1］。

为减轻室间隔的能量代谢需求,冠脉血流自主生理性调节以及微血管功能障碍使得室间隔血流灌注减少［21］(并非由于缺血)。 室间隔异常运动与心尖摆动是LBBB 的两大典型心脏超声特征［10］。室间隔异常运动多见于女性,发生率约为52%。 这一特征可用于简单评估LBBB 诱导机械非同步化,也是 CRT 反应的预测指标［22］。 但需注意,LBBB 的左室侧壁功能障碍及瘢痕的存在可能抵消室间隔的异常运动,显著改善室间隔功能。 因此,当室间隔运动用于评估不同步时,应考虑左室侧壁功能及瘢痕;当左室前间隔存在瘢痕时,室间隔仍可发生异常运动［23］。

LBBB 也可影响左室舒张功能［24］。 LBBB 患者的左室压力衰减时间延长,导致等容舒张时间延长,左室舒张充盈时间缩短［2］。 由于舒张不完全,特别是左室侧壁激动的延迟,左室舒张压增大,导致患者出现肺充血、呼吸困难、活动耐力下降等症状［20］。 而目前并无确凿证据表明,左室舒张功能受损会导致LBBB 患者出现心衰症状,但会增加左房收缩后负荷,代偿期左房收缩增强,而失代偿时左房则不断扩张,产生心房内传导延迟［25］。 2016年ESC心衰指南推荐 LBBB、QRSε波 ＞150 ms 且 LVEF ＜35%的患者接受CRT。 此外,左室舒张功能也是判定是否适合CRT 的参考指标之一［20］。

研究表明,右室功能障碍是CRT 无反应的独立预测因子［5,26］。 LBBB 时,由于左右心室间存在连续心外膜纤维,受左室侧壁牵拉的影响,右室游离壁的收缩早期明显缩短,室间隔左向运动使右室压力上升缓慢。 稍晚激动的左室侧壁强烈收缩,将室间隔推向右室,明显增加右室短轴做功。 Storsten等［26］研究表明,室间隔右移取决于左室侧壁功能。当左室侧壁局部缺血时,室间隔右移减少。 CRT 减少了异常的室间隔运动,增加右室游离壁做功,这可能是右室衰竭患者对CRT 反应较低的原因［26］。

LBBB 导致心功能障碍的另一个机制便是二尖瓣反流。 LBBB 时乳头肌收缩不协调,且左室压力上升速度下降,瓣膜闭合力差;加之LBBB 造成左室扩大、乳头肌与腱索结构发生改变,导致二尖瓣瓣环和瓣叶结构不匹配,以及乳头肌和腱索不能有效收缩,从而造成功能性二尖瓣反流。 研究表明,CRT可使约1/3 的二尖瓣中重度反流患者缓解为轻度反流［27］。

3.2 电学非同步化

由于左束支本身受损、分支或浦肯野纤维(至左室心肌)内的传导延迟,或是二者共同作用,在体表心电图上可能有 LBBB 表现［10］。 真正的 LBBB中,跨室间隔传导时间平均为30～40 ms;而体表心电图呈现LBBB 形态的患者,其左室激动经室间隔传导时间＜20 ms,因此后者并非完全性LBBB［10］。

合并RBBB 会掩盖 LBBB 传导的延迟,Ⅰ、aVL导联无终末向量(无Sε波)提示同时存在LBBB［10］。而当心电图呈现Cabrera 征(V3—V5连续2 个以上导联Sε波升支出现＞50 ms 的切迹)与Chapman 征(Ⅰ、 aVL、V5、V6导联 Rε波升支出现 ＞ 50 ms 的切迹)时,须高度警惕LBBB 合并心肌梗死的潜在危险(其特异性高达90%),应及时启动紧急血运重建治疗［28］。

研究表明,具有LBBB 形态和宽QRSd 的患者心室激动模式不同［22］。 QRSd 与 QRSε波形态也是选择 CRT 的关键［29］,2016年 ESC 心衰指南指出,CRT 的Ⅰ类适应证应为 QRSd ＞ 150 ms 的 LBBB 样QRSε波［7］。

女性患者QRSd 较短时,可见真性LBBB 形态样QRSε波,并更频繁地出现机械非同步化,但这并不能完全用心脏大小的性别差异来解释。 QRSd 较短的女性对CRT 的反应性可能较高［30］。

明显机械非同步化LBBB 患者的QRSd 较长,舒张末期容积较大［12］。 Sillanmäki 等［12］指出,QRSd与机械非同步化的相关性更强,估算机械非同步化的最佳界值为 165 ms［12］。 QRSd 更长的患者 LVEF降低更严重［24］。 无心室机械非同步化的 LBBB 患者可能无法从CRT 中获益。 但围绕QRSd 与LVEF预测心脏机械非同步化的价值,不同研究观点不一［19］,还需要进一步明确。

与宽QRSd 相比,更大的QRSε波区域面积与心脏机械非同步化的相关性更强。 QRSε波区域面积(按V1或V2导联计算)越大,心脏机械非同步化程度越高。 这种相关性更多见于男性［22］。

4 左束支阻滞致病基因相关机制

致右室心律失常性心肌病、杜氏肌营养不良性心肌病等先天性心脏病患者,也可出现束支阻滞。一些基因突变与束支阻滞有关,这些基因可能包括离子通道基因(如起搏器If电流通道蛋白HCN4 基因)、缝隙连接蛋白(如Cx43 基因)、桥粒基因以及心脏转录因子［31］。HCN4 基因主导窦房结的自律性,该基因突变也可导致左室致密化不全与房室阻滞［31］。 缝隙连接蛋白中的Cx40 表达于心房、近端传导系统,Cx43 表达于浦肯野纤维与心肌细胞,两者发生变异均可引起 LBBB［4］。 心肌缺血可诱导Cx43 发生去磷酸化,进而使Cx43 从缝隙连接转移至细胞内,减少心室内传导［32］。Cx40 表达水平降低与束支阻滞有关,Cx43 表达水平降低则增加了室性心律失常风险［33］。 基因相关束支阻滞多呈进展性,许多患者可进展为完全性房室阻滞或心脏性猝死［31］。

5 影像学评估方法

通过采用多种心脏超声检查方法分析,未见完全性与不完全性LBBB 心电图模式机械非同步化的明显差异［24］。 二维应变成像可识别左室非同步化的相关特征［10］。 斑点追踪成像的总体纵向变力可检测 LBBB 相关非同步化［2,34］。 与 LVEF 比较,总体纵向变力受损预测LBBB 患者发生不良心血管事件的价值更高。 心脏磁共振成像能定量描述LBBB相关的机械非同步化程度。 核成像也可用于评估机械不同步运动。 这些先进的成像技术也可能有助于评估 LBBB 患者对 CRT 的反应性［10］。

综上所述,LBBB 因其电-机械非同步化影响左右心室收缩与舒张功能,增加心血管死亡风险。 鉴于目前无相关诊断的金标准,可考虑进行腔内心脏电生理检查对LBBB 进行分型,确定主要机制,以利于指导治疗。 未来的研究应探索如何将目前对LBBB 心脏机械效应机制的认识纳入选择CRT 患者的决策流程,以及如何管理射血分数保留的LBBB患者。