热消融术治疗甲状腺微小乳头状癌的研究进展

刘 伟，赵 跃，王 宁 综述 谢晓莉 审校

甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma , PTMC)为直径不超过10 mm的甲状腺乳头状癌，是甲状腺癌的常见亚型之一，其侵袭性较低，预后良好[1]。研究表明，甲状腺乳头状癌的发病率呈全球化上升趋势，尤以PTMC增加最快[2]。手术是目前治疗PTMC的主要方式。由于传统手术治疗会产生手术瘢痕，术中存在喉返神经、甲状旁腺损伤的可能，以及术后需要终生服用左旋甲状腺素等问题，往往不易被患者所接受。腔镜手术皮肤瘢痕虽不明显，但其皮下损伤不亚于传统手术且术后仍会出现并发症。对于低危甲状腺乳头状癌，有学者提出的积极监测法常由于部分患者心理负担过重而不被接受[3]。近年来，热消融术在PTMC患者中逐渐开始应用并取得良好效果[4, 5]。笔者就热消融术在PTMC患者中的应用现状进行综述。

1 分类及其原理

热消融术是利用热能使病灶组织发生凝固性坏死的一种手术方法。开始只应用于良性肿瘤之中，如今在多种疾病的治疗方面得到了认可[6-8]。近年来，逐渐应用于甲状腺癌的治疗中。常用的有射频消融(radiofrequency ablation, RFA)、微波消融(microwave ablation, MWA)、激光消融 ( laser ablation, LA)。

1.1 RFA RFA借助超声或CT等技术引导，将电极针插入病灶组织内, 射频发射器产生的高频率转换射频电流进入病灶组织内，使组织内的离子产生频繁震荡和摩擦作用，化电能为热能，使组织温度升高，从而使病灶组织发生凝固性坏死[9]。最初用于治疗室上性心动过速，现广泛应用于肝癌、肾癌等多种肿瘤的治疗。

1.2 MWA MWA将微波消融电极穿刺到病灶组织内，通过微波针发射电磁波产生能量，进而使病灶组织发生凝固性坏死。MWA与RFA 相比，具有不受电流传导、组织碳化等影响的特点，且产生的能量更强、消融时间更快、消融区域更大。

1.3 LA LA在超声引导下将连接在激光发射源上的光纤放置到靶区域，然后发射激光，使局部组织温度超过生理耐受值(60 ℃)，从而使病灶组织凝固性坏死以达到治疗目的。光源为钕钇激光，波长1.064 μm，输出功率3～4 W。LA与MWA一样，也被用于治疗早期癌症，包括小肝细胞癌、小肾细胞癌，甚至是低风险的基底细胞癌[10]。

2 适应证及禁忌证

为进一步规范我国PTMC热消融治疗方案，结合我国PTMC的患者现状和诊疗情况，中国医师协会于2020年制定了《甲状腺微小乳头状癌热消融诊疗指征专家共识》[11]：

2.1 适应证 (1)超声提示单发可疑结节，最大径≤1 cm；(2)结节内部无粗大钙化；(3)肿瘤未侵犯甲状腺被膜；(4)无淋巴结或远处转移证据；(5)经评估，患者自身条件不能耐受外科手术治疗或患者主观拒绝外科手术治疗；(6)患者思想顾虑过重且拒绝临床观察。

2.2 禁忌证 (1)严重出血倾向的凝血机制障碍；(2)严重心、肺疾病， 肝、肾衰竭；(3)颈部伸展障碍不能耐受热消融治疗，结节内存在粗大钙化灶；(4)穿刺活检显示另一种癌或甲状腺恶性肿瘤并存；(5)妊娠。

3 效 果

3.1 RFA 目前RFA对良性甲状腺结节的治疗价值得到了普遍肯定，然而RFA 是否能治疗甲状腺癌尚存争议，部分学者认为对于低危PTMC患者，RFA可成为手术治疗的替代疗法[12]。Cho等[13]对74例84个病灶的PTMC患者进行RFA治疗后平均随访6年发现，其中有13个进行二次治疗，并发症发生率为1.4%，术后两年和5年肿瘤完全消失率为98.8%和100%。在随访期间无局部肿瘤进展，无淋巴结转移或远处转移。Zhang等[14]对174例PTMC患者分组进行RFA和手术治疗，随访5年后得出结论，RFA组与手术组相比，手术时间、住院时间短，费用低。盛欢欢等[15]对187例PTMC患者进行RFA治疗，术后 12 个月病灶体积缩小率为(92.29±14.01)%，无声音嘶哑、皮下血肿等并发症，认为RFA安全有效，这与沈吉等[16]的观点一致。

3.2 MWA 研究显示，MWA在治疗良性甲状腺结节方面，临床效果良好，可显著减少手术时间和住院时间[17]。随着技术的不断成熟，MWA逐渐应用于低风险PTMC的治疗。Teng等[18]对41例PTMC患者行 MWA治疗后进行了平均 5年的随访，发现结节体积缩小率达到99.37%。2例患者出现术后声音嘶哑，均在术后2个月内消失。随访期间无淋巴结及远处转移，局部无复发。Yue等[19]对119例PTMC患者行 MWA治疗，随访平均3年，发现平均体积减小率为 99.4%。综上所述，MWA治疗PTMC是可行的。

3.3 LA Papini等[20]首先将激光应用于PTMC患者的治疗并证实激光治疗安全有效。季莉丽等[21]对46例PTMC患者采取激光和手术治疗，与手术组相比，激光组术中出血少，并发症发生率低。激光组12个月后体积缩小率为88.39%。手术组术后77%的患者出现甲状腺功能减退，需要服用药物。喻可知等[22]对60例PTMC患者进行结节LA治疗，消融成功率达到100%，仅1例在随访期间出现局部复发，证实LA治疗安全有效。

4 并发症及预防策略

喉返神经损伤是热消融术后主要并发症之一。Teng等[18]对41例患者进行MWA后出现2例声音嘶哑，并发症发生率4.8%，1例术后10 min恢复，另1例于2个月内恢复。Zhang等[14]将174例分为手术组和RFA组，其中手术组(94例)出现2例(2.5%)永久性喉返神经损伤，1例永久性甲状旁腺功能减退，RFA组术后无并发症。Zhang等[23]对64例单灶性PTMC患者进行LA随访后没有患者出现并发症。由于甲状腺毗邻的组织结构非常重要，术者不能熟练操作或不能掌握技术要点会出现相应并发症，仍需我们引起重视。

颈部疼痛、烧灼感和声音嘶哑也是常见的并发症，热消融后会引起上述症状。疼痛严重可给予解热镇痛药进行缓解，声音嘶哑可给予激素缩短恢复时间，这些症状大部分可在短时间内自行缓解。此外，出血、皮肤灼伤、甲状腺功能减退的发生率一般较低，对症处理即可。

出现并发症一方面与肿瘤的位置接近喉返神经有关，另一方面与术者的经验技术有关。对于喉返神经及重要结构的保护，应采取相应的预防措施，如在超声定位病灶后，根据结节位置将隔离液(0.5%利多卡因生理盐水混合液)注入甲状腺包膜周围，形成“液体隔离带”以降低颈动脉及神经损伤的可能性[24]。稍低的输出功率可以使肿瘤凝固坏死过程更加温和，在保证充分疗效的前提下有助于减少热相关并发症。杨映弘等[25]发现，在微波消融术中“杠杆撬离法”对保护颈部重要结构免受热损伤的效果优于“液体隔离带法”，有一定的应用价值。总之，术前充分评估结节位置、大小、血供、与周围重要脏器毗邻关系，制定合理的消融方案，术中及时处理出现的并发症，从而提高手术安全性。

5 一些困惑

5.1 消融范围不够明确 消融的目的是保证可见及潜在的肿瘤组织被清除，因此通常需要消融PTMC边界外的部分组织。颜燕煌等[26]对PTMC消融范围进行研究后指出，对于无淋巴结转移的PTMC超过其边缘3 mm已经足够。Teng等[18]发现，为防止肿瘤复发，消融范围通常超过肿瘤边缘2 mm，随访5年后未发现颈部淋巴结及远处转移。沈吉等[16]在治疗中对结节的消融范围为超过结节边缘1～2 mm，随访1年后未发现局部复发及颈部淋巴结转移。可见，对于热消融范围确需指南进行指导。笔者认为，需在保证肿瘤根治性的原则上尽可能减少并发症的发生。

5.2 治疗适应证仍未形成最佳共识 一方面，有学者将多灶性和单灶性PTMC一起纳入到研究当中[27]，但发现多灶性PTMC的临床病理特征较差，中央区淋巴结转移风险增加[28]；2016版PTMC专家共识里指出多灶性PTMC为手术的相对适应证[29]。另一方面，部分研究只是通过细针穿刺活检证明肿物性质为PTMC，并未提及PTMC的病理学分型是否属于高危亚型[15, 30]。尽管该部分的结果提示临床疗效和安全性较好，但对于热消融术的规范化治疗仍需要大量工作。

5.3 可能存在不彻底性 甲状腺癌常合并颈部淋巴结转移[31, 32]，且部分甲状腺癌侵袭性较强，一些外科医师担心热消融的不彻底性。热消融术治疗后部分结节消融不完全，需要再次消融或手术治疗，增加了手术治疗的难度。实际上，低危原发性PTMC很少伴有颈部淋巴结转移。有学者对1235例未手术的低危PTMC患者随访10年后发现，肿瘤直径增大3 mm 及以上、 出现淋巴结转移的发生率分别为8.0%、3.8%[33]，而且大部分转移可在术前通过高分辨率超声等检查发现[4]。国内外对热消融术治疗PTMC后出现淋巴结转移的报道并不多。大量研究报道局部肿瘤消融可释放广谱免疫相关抗原，进一步增强适应性免疫应答，从而抑制原发肿瘤的生长和转移[34-36]。Choi等[37]对热消融治疗PTMC进行了荟萃分析，共纳入了11篇文章，结果显示RFA组体积缩小率为99.3%，MWA组为95.3%，LA组为88.6%。与LA治疗相比，应用RFA、MWA治疗PTMC的体积缩小率更高。这可能与微波和射频消融的“移动消融”方式有关，二者的引导针更粗，消融功率也更大。

从近几年的研究来看，热消融的治疗结果令人满意。与手术治疗相比，热消融术术后并发症发生率较低，手术时间、出血量、住院时间、住院费用均明显减少，健康相关生命质量显著提高。鉴于目前可供参考的研究尤其是前瞻性研究十分有限，缺乏针对手术、热消融术治疗后长期结果的比较研究。因此，未来需要更多大样本、多中心、前瞻性随机对照试验来验证热消融术治疗PTMC的可行性和安全性。随着消融设备和消融方式的不断发展，只要严格掌握热消融术治疗指征，进一步规范操作技术，热消融术的发展值得期待。