治疗少弱精子症常用中药分子机制研究新进展*

仇雯丽 杨凤莲

右江民族医学院，广西百色市 533000

随着生活压力的增加和环境污染问题的日益加重，男性不育症的发病率逐年增高，这对育龄期夫妇想生育孩子的愿望造成了一定的困扰[1]。男性不育的致病因素复杂，内源性和外源性因素均可以影响精子质量，其中少弱精子症是造成男性不育的重要因素[2]。目前，临床治疗少弱精子症的西药种类有限且多存在着不良反应，治疗效果也不甚理想。中医认为，肾藏精而主生殖，肾为先天之本，肾的元气虚损、肾精衰竭往往是导致男性不育的主要原因，中医追根溯源，认为固肾填精，补肾益气，是生育的根本所在。中药治疗少弱精子症的种类繁多，而且效果突出。用中药治疗少弱精子症，可以促进生精功能、改善精子质量、提高辅助生殖成功率[3]。虽然临床药理学研究已经证明中药可以治疗少弱精子症，然而其主要机制尚且不能完全阐明。本文就目前五种常用的中药及其治疗少弱精子症的分子机制做一综述，旨在为临床治疗少弱精子提供新思路。

1 枸杞治疗少弱精子症

枸杞别名天精等，其味甘，性平，归肝、肾经，具有滋肝明目、补肾固本、润肺明目、益气生精等疗效。枸杞富含枸杞多糖(LBP)、胡萝卜素、抗坏血酸等生物成分[4]。枸杞的主要活性成分为LBP，属于高分子糖蛋白的一种，主要由鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸等以及18种氨基酸组成，具有水溶性[5]。活性氧(ROS)在生殖系统中的产生和清除处于一种平衡状态，正常水平的ROS能够促进精子获能以及顶体反应,维持精子细胞的正常生理功能，而较高水平的ROS可引起氧化应激反应，破坏精子细胞正常的结构和功能，导致精子活力降低[6]。颜贝等[7]学者研究证明，少弱精子症患者的精浆提取和分离过程中容易造成精子细胞DNA的氧化应激损伤，使精子活力降低。LBP具有清除氧自由基、抗氧化损伤的作用，一定浓度的枸杞多糖可以减弱精浆提取和分离过程中过量的ROS对精子的氧化损伤，通过提高精子线粒体活性，进而改善精子的质量和功能。精子凋亡是判断精子质量的重要指标，国外相关文献报道，LBP可显著降低丙二醛(MDA)水平，增加抗氧化酶活性，下调自噬相关蛋白表达的同时上调PI3K/Akt蛋白的表达，以减轻糖尿病雄性小鼠链脲佐菌素(STZ)诱发的睾丸功能障碍[8]。Bcl-2和Bax是两个非常密切的凋亡基因，当Bax基因高表达时，能加速细胞凋亡，当高表达Bcl-2基因时，能抑制细胞凋亡。LBP通过下调Bax和上调Bcl-2的表达，同时增加线粒体的膜电位，能有效防止低剂量局部照射诱导的生精细胞凋亡，减少精子细胞的凋亡和增强睾丸的自我修复能力，从而保护雄性大鼠的生殖功能[9]。此外，LBP还可以调节下丘脑—垂体—性腺轴，避免其功能失调，起到维持机体血清睾丸激素、促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)等正常水平的作用，从而促进生精细胞的发育和成熟，维持正常的生精环境[10]。

2 菟丝子治疗少弱精子症

菟丝子别名菟藤等，其味甘，入肝、肾经，具有益精髓、缩尿固精、清肝明目、治腰膝酸痛等功效。菟丝子的有效活性成分是菟丝子黄酮类化合物，具有较好的抗氧化、抗凋亡以及改善性激素水平和免疫调节的作用[11]。国外的文献报道也证实了这一观点，菟丝子的有效成分可以提高睾酮和雌二醇水平，降低血尿素氮水平，具有改善免疫功能以及抗氧化的作用[12]。目前，公认双酚A(BPA)具有生殖毒性，易导致生精细胞凋亡，是损害雄性小鼠生殖能力的原因之一。陶金良等[13]研究证明，菟丝子黄酮通过调节MAPK中亚基的磷酸化水平，减缓BPA对睾丸间质细胞的损害，减少小鼠睾丸间质细胞凋亡，从而维持睾丸间质细胞分泌激素的能力，保护睾丸正常生理功能，增加精子的生成。相关研究证实，菟丝子黄酮可以抑制BPA诱导的雄性小鼠睾丸细胞凋亡蛋白的转录和翻译，降低睾丸细胞凋亡蛋白的表达，从而减轻BPA对生殖细胞的损害并提高小鼠的生殖能力[14]。另有研究证明，菟丝子可以通过调节下丘脑—垂体—性腺轴，从而改善紊乱的下丘脑垂体性腺轴，并能提升肾阳虚大鼠体内的性激素水平，维持正常的生精环境[15]。因此，作为菟丝子的有效成分，菟丝子黄酮对男性不育症等生殖系统疾病可以起到一定的治疗作用。

3 肉苁蓉治疗少弱精子症

肉苁蓉别名疆芸等，其气微温，久服益肝明目、填精固肾、滋补精血，又可治老年便秘。肉苁蓉富含多糖、生物碱、矿物质、氨基酸及苯乙醇苷类化合物，其主要的抗氧化活性成分是苯乙醇苷类化合物，由松果菊苷和麦角甾苷等构成[16]。最新文献报道，肉苁蓉提取物中，麦角甾苷和松果菊苷的物质含量越高，补肾益精的效果越好，并且肉苁蓉苯乙醇苷能够促进雄激素的分泌，从而提高精子质量，改善生殖功能[17]。内源性致病因素可导致精浆中的ROS过多，从而干扰精子线粒体的正常功能，引发精子运动障碍。膜脂过氧化容易产生MDA，可以加剧膜的损伤，体内具有抗氧化活性的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)可以减轻其损伤。基于这一损伤机制，李刚等[18]研究证明，肉苁蓉中的苯乙醇苷提取物可提高精子SOD活力,降低MDA含量,对精子细胞的膜结构和功能具有一定的保护作用。而梁华伦等[19]通过研究进一步证实，肉苁蓉的抗氧化作用主要是通过提高精子中SOD、GSH-Px活性，降低MDA含量，对氧化损伤的精子的DNA起到一定的保护作用。肉苁蓉可以治疗由外源性药物等因素引起的精子损伤，这一结论得到了相关文献的证实。肉苁蓉提取物苯乙醇苷治疗环磷酰胺导致的生精功能障碍小鼠后，可以明显改善其生精小管的结构，使其生精功能基本恢复正常，其主要的作用机制，可能是通过修复生殖损伤后生精上皮，提高睾丸组织中睾酮水平而促进精子发生，并对受损的睾丸起到保护作用[20]。

4 巴戟天治疗少弱精子症

巴戟天别名巴吉天等，巴戟天主大风邪气、阳痿不起、强筋骨、安五脏、补中、增志、益气。巴戟天含有多糖、黄酮类、氨基酸以及多种微量元素，其中巴戟天多糖(MOP)是主要成分，具有抗氧化、抗疲劳、免疫调节、抗骨质疏松等作用[21]。精索静脉曲张通过破坏生精上皮，减少附睾中精子数量，降低睾酮水平，使血清性激素水平紊乱，进而导致男性不育。目前，临床手术治疗此疾病具有一定的缺陷性，因此迫切需要一种有效的药物来治疗。最新研究证明，Zhu等[22]对实验性精索静脉曲张大鼠进行胃内给予MOP治疗，结果显示MOP可显著改善附睾精子参数，减轻生精上皮结构紊乱及其损伤，抑制生殖细胞凋亡，辅助精子发生。MOP治疗的主要机制可能与其抑制血管生成有关，血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的相对上调可能是保护精子形成的关键。下丘脑分泌并产生促性腺激素释放激素(GnRH)，调控下丘脑—垂体—性腺轴系统,可促进GnRH的分泌，从而调控下游性激素的合成和分泌。实验研究发现，通过胃内给予适量剂量范围的MOP，有助于改善精子参数和生精上皮结构，调节血清激素水平，并刺激GnRH的合成和释放。MOP可能通过上调Kiss1/GPR54途径刺激GnRH分泌，并在精索静脉曲张中有效地促进精子发生，起到保护机体生殖功能的作用[23]。此外，研究证明，巴戟天水提物可减轻雄性大鼠微波辐射所致的生殖功能损伤，其机制可能是通过增加睾酮分泌来提高大鼠性欲，修复生精上皮和生精细胞，促进精子生成[24]。

5 山茱萸治疗少弱精子症

山茱萸别名鬾实等，具有补肝肾、涩精气、益肾固精、益气补血等功效。山茱萸的主要成分有多糖类、环烯醚萜及其苷类、鞣质、黄酮等，其中山茱萸多糖是其主要的生物活性成分[25]，具有保护生殖系统的功能。睾丸作为男性生殖系统的核心，与下丘脑和垂体共同参与调控睾丸性激素合成和精子发生。睾丸的间质细胞分泌性激素睾酮，附睾促使生精小管生成的精子成熟。然而睾丸会随着年龄增长出现血管壁硬化，继而因缺血逐渐萎缩，导致生精小管的基膜、生精细胞以及支持细胞的功能逐渐减退，引发生精障碍。李旻等[26]通过亚急性睾丸衰老的裸鼠模型研究发现，山茱萸睾丸衰老组的大鼠较对照组的睾丸SOD活性明显升高，MDA含量显著降低，与雄激素治疗组的效果相当，差异具有统计学意义，这一研究结果证明，山茱萸多糖对睾丸的衰老具有明显的改善作用。其研究团队通过进一步的研究证明，山茱萸多糖可以通过调节垂体性腺轴，调节GnRH、FSH、LH的合成和分泌，增加T的含量，促进睾丸支持细胞分泌ABP，维持正常的生精环境，起到预防和缓解睾丸衰老的作用[27]。另有研究表明，山茱萸提取物可以通过下调ROS和MDA水平，恢复SOD和过氧化氢酶(CAT)活性，降低Bax与Bcl-2的比值，抑制AGEs-RAGE-p38 MAPK途径，从而降低生精细胞凋亡[28]。这一系列的研究表明，山茱萸多糖作为山茱萸的有效活性成分，在保护睾丸功能和促进精子生成方面具有突出的作用。

综上所述，枸杞、菟丝子、肉苁蓉、巴戟天、山茱萸是目前常用于治疗少弱精子症的中药，治疗效果较好，越来越多的人热衷于研究其药效和分子作用机制。本文从内外源性等生殖系统损伤因素，初步阐明了上述五种常用中药治疗少弱精子症的分子机制。除了以上五种常用中药外，还有其他有效的治疗药物，本文在此并没有进行完全综述，今后会更加关注传统中药治疗少弱精子症的疗效和分子机制，以期能为少弱精子症的治疗提供更清晰的思路与见解，为进一步开发和利用中药治疗少弱精子症提供重要依据。