骶神经前根电刺激器在脊髓损伤后神经源性膀胱中的研究进展

王成刚，麻彬

(上海市同济医院脊柱外科，上海 200065)

脊髓损伤是一种严重的致残性疾病，严重影响患者的生存质量[1]。近年来，脊髓损伤的发病率逐渐升高，根据美国脊髓损伤统计中心2017年的统计数据显示，全美脊髓损伤发病率约为54/100万，每年新增约17 500例患者，对个人和社会造成巨大负担[2-3]。脊髓受到损伤后，受损平面以下的机体器官会发生功能障碍，其中膀胱支配的自主神经系统受到伤害，导致神经源性膀胱(neurogenic bladder,NGB)的发生。患者的排尿和(或)储尿功能受损，导致生活质量低下，严重者可发生尿路感染、肾功能损伤甚至需终生导尿。NGB传统的治疗方法包括药物治疗、间歇性清洁导尿、盆底功能锻炼、膀胱扩大术及括约肌成形术等，但总体治疗效果不佳。而Brindley[4]创用的骶神经前根电刺激器(sacral anterior root stimulator，SARS)通过重建膀胱的电刺激信号来恢复膀胱功能，大大改善了NGB的治疗现状。大量研究表明，SARS可有效扩大膀胱容量、减少排尿次数，改善患者生活质量，在临床应用中不断改良，结合骶神经后根去传入术可有效去除反射性尿失禁的不良反应[5-7]。现就SARS在NGB治疗中的研究进展予以综述，以为NGB的临床治疗提供研究方向和治疗选择。

1 NGB的发病机制和治疗现状

1.1NGB的发病机制 脊髓损伤发生后，损伤平面以下的内脏器官，因长时间缺乏来自高级神经中枢的信号支配和调节，会发生神经源性功能障碍，其中NGB是主要的并发症之一。NGB是指支配膀胱的自主神经系统受到损害，丧失了对膀胱逼尿肌和尿道括约肌的支配和调控，导致膀胱的储尿和(或)排尿功能障碍，从而引起下尿路感染、急性肾损伤等并发症的疾病总称[8]。据Rabadi和Aston[9]的调查表明，在脊髓损伤患者中NGB发生率高达82.6%(133/161)。脊髓损伤引起的NGB根据损伤部位是否高于脊髓圆锥分为痉挛性膀胱和弛缓性膀胱。痉挛性膀胱由于损伤位置高，膀胱脊髓反射弧保存完好，导致膀胱逼尿肌自主反射亢进，患者发生尿失禁合并尿潴留，引起泌尿系统感染，损伤肾脏功能，严重者可危及生命[10]。Grassner等[11]对3 937例脊髓损伤患者进行回顾性分析，发现在脊髓损伤患者的死亡原因中，泌尿系统并发症排第一位，高达25%。脊髓损伤的发生部位绝大部分位于圆锥以上，Li等[12]统计分析2004—2008年天津医科大学总医院骨科纳入的869例脊髓损伤患者发现，损伤部位在圆锥以上高达80%，表明在脊髓损伤后的NGB中痉挛性膀胱占主要位置。

1.2NGB的治疗现状 NGB的首要治疗目的是保护肾脏功能，减少输尿管反流，降低膀胱内储尿期和排尿期的压力值[13]。NGB的治疗方案可分为保守治疗和手术治疗。保守治疗主要包括手法辅助、外部集尿器、留置导尿管、药物拮抗及心理调节，其中自我间歇性清洁导尿仍是主流方法，具有操作方便、导尿效率高、尿路感染率低等优点，但每一次导尿管的插入均伴有菌尿、尿道疼痛的发生风险[14]。手术治疗主要有改善储尿功能的膀胱扩大术、改善排尿功能的逼尿肌成形术及减少尿道阻力的尿道括约肌切断术等[15]，但均具有创伤大、手术疗效不佳等缺点。近年来随着神经尿控学的飞速发展，尤其是神经电调节和神经根电刺激技术，是目前治疗下尿路功能障碍最具前景的方法。但对于迟缓性膀胱，由于自身的脊髓膀胱反射弧被破坏，目前治疗困难，以留置导尿管的保守治疗为主。近年来，有学者尝试利用躯体神经移植重建人工反射弧的方法来促进弛缓性膀胱排尿功能的恢复，取得了一定疗效[16]。

2 SARS的概述

2.1SARS的作用原理 早期电刺激排尿的方法是利用微电流直接或间接刺激逼尿肌收缩而产生排尿，但因电极与膀胱逼尿肌对接匹配问题，总体效果不佳。Brindley[17]发现，通过电刺激骶神经根也可以促进排尿。虽然骶神经前根同时包含支配膀胱逼尿肌和尿道括约肌的神经纤维，电刺激会引起同步收缩，但尿道括约肌为横纹肌，膀胱逼尿肌为平滑肌，横纹肌的收缩速度与强度远大于平滑肌。因此，在间断脉冲电刺激下，间歇期内括约肌作为横纹肌特性会立即迅速松弛，但逼尿肌因平滑肌特性仍处于持续收缩状态，此时逼尿肌产生的膀胱内压会超过括约肌产生的尿道内压，即引起排尿。这种利用横纹肌与平滑肌收缩特性的不同而引起排尿的方式称为刺激后排尿[5]。

2.2SARS的技术发展 Finetech-Brinley膀胱电刺激器是目前临床上使用最广泛的膀胱功能控制器，1978年首次引入临床后，该控制器系统受到普遍接受，大量的脊髓损伤患者达到排尿自控的目的，泌尿系统并发症的发生率显著降低，患者生活质量明显提高。但由于大部分患者脊髓损伤后脊髓膀胱反射弧仍存在，安置刺激电极并不会消除或减弱自身充盈反射，在膀胱储尿约150 mL仍可自发性引起排尿反射。为扩大膀胱的容量和减少反射排尿的发生，Brindley[4]将刺激电极安放骶神经前根的同时进行部分骶神经后根的切断(S2～3)，部分打断原有的膀胱脊髓传入通路，患者术后的反射性排尿明显改善。Sauerwein等[6]提出将SARS与完全性骶神经后根去传入术相结合，即将S2～4的神经后根全部切断，切除一切的自发性骶部反射，包括皮肤感觉、阴茎勃起等，杜绝了反射性尿失禁的发生，取得了良好的疗效。随后SARS与骶神经后根去传入术相结合被视为重建痉挛性膀胱功能的最理想方法。侯春林等[7]进行了我国第1例SARS结合完全性骶部去传入手术，效果优良，患者可以自控排尿。张世民[18]通过动物实验提出，将骶神经前根与后根进行组合性交叉切断来去除脊髓膀胱反射弧，即切断S3、S4后根同时切断S2前根，其中保留的S2后根能使性功能得到最大程度的保护。

2.3SARS的电极位置 目前在骶神经前根安放电极的位置仍有争议，主要有硬膜内和硬膜外两种途径，硬膜内的手术方法操作简单，容易区分脊髓神经的前后根，但易损伤硬脊膜，术后有脑脊液漏和感染的风险。硬膜外安放电极的手术方法则可以避免术后脑脊液漏的发生，同时完整的硬脊膜提供了二次手术进硬膜内翻修的机会，但硬膜外途径术中分离神经根的感觉与运动纤维时较困难，损伤神经前根运动纤维的风险增加，导致肢体肌肉活动障碍或神经后根感觉纤维分离不彻底，再次导致充盈性尿失禁的发生。Sauerwein等[6]对一组12例脊髓损伤的患者均采取了硬膜外途径，其中约25%的患者骶神经后根去传入手术不彻底。Hamel等[19]尝试硬膜内与硬膜外相结合的手术方式，即在硬膜内分离前后根神经纤维并行后根的切除，而在硬膜外安放刺激电极，这种方法兼具了两者的优势，既可减少术后脑脊液漏的发生，也利于区分前后根，但手术暴露区域有所增大。

3 SARS的临床应用

3.1SARS的手术适应证 拟行SARS手术的患者有两个必要的前提条件：一是患者的脊髓膀胱反射弧中的传出通路必须完整保留，能够传输电信号至膀胱逼尿肌；二是患者的膀胱逼尿肌的肌纤维未发生纤维化，具有一定的可收缩性[20]。因此，术前患者需通过详细的尿动力学检查来评估膀胱尿道功能。一般来说，脊髓圆锥以上完全性脊髓损伤患者，在脊髓休克期后1年以上可考虑行SARS。SARS的适应证包括：①存在反射性尿失禁的女性患者，且S2～4神经后根的切断对女性的性功能影响较小；②存在异常自主神经反射的患者，特别是由膀胱或直肠引起；③存在反复尿路感染或严重的膀胱输尿管反流，已引起肾脏功能不全的患者；④存在勃起功能缺失的男性患者；⑤截瘫患者，因为截瘫患者保留上肢功能，可以自行操作体外的电刺激控制器，方便独立调控排尿[21]。对于脊髓圆锥以上不完全性脊髓损伤患者，因为骶部神经仍保留部分功能，有仍残留皮肤的感知觉，在行骶神经后根去传入手术时会丧失已有的部分感觉，而且行SRAS电刺激还会引起骶部疼痛，因此一般需要观察等待至少2年以上，权衡利弊后再决定是否植入SARS。

3.2SARS的临床疗效与并发症

3.2.1排尿功能的改善 SARS结合骶神经后根去传入手术通过电刺激S2～4前根可显著改善膀胱顺应性，近90%的患者术后生活质量得到极大改善，基本获得排尿自控，残余尿量也减少至30 mL[22]。Brindley[4]对全世界多中心最早应用SARS的500例患者进行平均长达4年的随访调查，结果显示479例存活者中有近85.6%的患者通过电刺激实现排尿自控，治疗效果显著。Krasmik等[23]对在瑞士截瘫中心接受SARS的137例患者进行回顾性分析，平均随访14.8年，末次随访时仍有107例患者在使用电刺激器。Tutolo等[24]报道显示，约10%的患者术后会间断性出现张力性尿失禁，其原因可能为骶神经后根切断导致尿道括约肌张力下降或患者术前已存在张力性尿失禁症状，但被反射性尿失禁所掩盖。

3.2.2储尿功能的改善 骶神经后根去传入术将骶神经后根的全部或选择性切断，脊髓膀胱的反射弧被终止，可有效地解除膀胱的高张力状态，改善膀胱顺应性，储存尿液时处于低压力状态，因此储尿功能得到提升。Kutzenberger[25]对464例截瘫患者实施了SARS，其中440例患者获得平均8.6年的长期随访，结果显示膀胱的平均容量由术前的173 mL提高至术后476 mL，有364例患者利用电刺激器获得了排尿自控。Zaer等[26]研究报道，部分患者膀胱容量改善显著，从术前80 mL扩增至术后480 mL。Joussain和Denys[27]研究显示，骶神经后根去传入术可基本根除患者术前的反射性尿失禁症状，其中术前存在严重自主神经反射不良的患者也获得明显缓解。

3.2.3尿路感染的改善 研究显示，脊髓损伤后约78%的NGB患者1年内会发生尿路感染，严重者甚至会导致膀胱输尿管反流，引起肾衰竭[28]。在行SARS后，由于残余尿量明显减少，膀胱顺应性得到有效改善，膀胱输尿管反流的发生率明显降低，尿路感染得到缓解。Kutzenberge[25]对440例患者的随访结果显示，平均尿路感染发生次数由术前的每年6.3次降至术后的每年2.5次，部分患者扩张的上尿道也得到改善。Krasmik等[23]的随访结果则显示，下尿路感染的发生率由术前每年6.2次降至术后每年1.5次，表明随着时间的延长，尿路感染会得到持续性改善。

3.2.4排便功能和性功能的改善 骶神经根电刺激对患者术后的排便和性功能也有改善作用。排便功能主要由S4神经根控制，电刺激S4神经根可以改善肠道功能，促进直肠蠕动[29]。Rasmussen等[30]对277例脊髓损伤患者进行了长期随访，结果发现约73%的患者使用SARS协助排便，上厕所花费时间显著性减少，由术前每周4.5 h降至术后每周2 h，且排泄药使用次数明显减少。性功能主要由S2神经根控制，电刺激S2神经根可以促进阴茎勃起和阴道润滑，这一作用在男性群体中更加显著。Vaganée等[31]报道，22例男性脊髓损伤患者中，有12例患者在电刺激辅助下性功能得到改善。

3.2.5手术并发症 术后脑脊液漏是行SARS最主要的近期并发症，有研究报道脑脊液漏的发生率为2%～3%[32]。Kutzenberger[25]对464例截瘫患者行骶神经后根去传入术联合SARS治疗，其中仅6例患者发生了脑脊液漏，需行手术再次修复。在分离神经前后根时常不慎损伤前根，尤其是选择硬膜外手术途径时，前根一旦发生损伤，主要表现为无法通过电刺激来获得有效的膀胱压力，发生率为0～4%[33]。感染是术后严重的近期并发症，可能需要再次手术移除植入物才能控制，其发生率约为1%[32]。脊膜炎的发生更为少见，主要由术中接触或输血所致，一般在术后几个月才出现症状，这一潜在风险是围手术期使用抗生素的指征[34]。少数患者会出现骶神经前根的病变，表现为无法通过电刺激来获得有效的膀胱压力，通常在术后4～6 d内出现，术中的电刺激试验并不能检测到前根的病变，最常见的病因为神经麻痹，可在2～12个月恢复，理论上硬膜内途径神经病变的发生率更高。手术的远期并发症主要为电极线缆的维修和皮下无线电接收器的更换，一项研究对400例患者进行了平均长达6.6年的术后随访，结果显示有34例患者接受更换线缆或接收器的手术[35]。

4 小 结

近年来，SARS治疗NGB取得显著效果，越来越多的脊髓损伤患者从中获益，达到尿控自理的目的。也有患者应用SARS来促进肠道蠕动，改善排便功能[36]。然而该技术需要对患者的骶神经后根进行切断以消除发射性尿失禁，同时也剔除了部分患者残存的感觉功能和性功能，一定程度限制了其应用。为此，Kirkham等[37]尝试利用硬膜内外电极数差异来抑制膀胱信号上传，代替骶神经后根离断，5例患者采用该方法取得初步效果，但尚存在逼尿与括约肌协同失调的问题，且患者需要对无线电接收器和植入线缆进行定期维修，增加了治疗成本。Ehsanian等[38]利用内镜技术在不切断神经根的情况下对1例66岁T12脊髓损伤患者完成电刺激装置的植入手术，术后取得确切的排尿效果。随着材料学、微创手术的飞速发展，植入电刺激器、线缆接口更加轻量永久，利用远程遥感技术调节刺激参数，利用内镜技术减小手术创伤，降低术后并发症发生率，推进SARS的临床应用。