单味中药对酒精性肝病的治疗作用研究进展*

张秀琳 汪茂荣

(1.南京中医药大学,江苏 南京 210000;2.南京中医药大学附属八一医院,江苏 南京 210000)

过度饮酒导致的酒精性肝病(alcohoic liver disease,ALD)是慢性肝病的主要病因之一，其初期病理变化表现为肝脂肪变性，进而发展成肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭、肝癌。随着我国经济发展，酒精消费呈现惊人的增长。据统计，2016年啤酒的产量达到4506.44吨，较18年前增加了2.27倍[1]。研究表明每周摄入酒精量达100 g即可对预期寿命产生影响[2]，而酒精所致的肝病相关死亡在慢性肝病死因中占有重要比例[3]。目前针对酒精性肝病尚无特效药，西医以戒酒、营养支持为主，辅以抗炎、保肝药物，中医以中药复方或中成药缓解临床症状、减轻病理损伤、延缓疾病进程等。近年的研究提示，中医中药在酒精性肝病治疗方面具有一定的优势[4]，尤其对单味中药在酒精性肝病防治中的疗效、机制研究为优化组方提供了思路。本文就近年单味中药在酒精性肝病方面的研究进展综述如下。

1 ALD的发病机制及治疗现状

酒精性肝病是由酒精诱导的多种因素作用造成的肝脏病变。酒精摄入人体后主要通过乙醇脱氢酶(ADH)及微粒体乙醇氧化系统(MEOS)代谢乙醇，诱导细胞色素P450 2E1(CYP2E1)表达，产生大量活性氧(ROS)[5]；代谢产生的乙醛、ROS激活库佛细胞促使炎症反应，ROS诱发脂质过氧化反应并促使脂质过氧化标志物—丙二醛(MDA)含量增加[6]，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)为体内清除ROS的重要抗氧化剂；酒精摄入刺激脂肪分泌失衡，同时使甘油三酯(TG)在肝脏中沉积[7]；酒精及其代谢产物致使肠道菌群平衡失调，其中革兰阴性杆菌数量的增加，导致大量内毒素的产生，同时酒精诱导肠道粘膜受损，屏障功能障碍，促使大量内毒素通过“肠-肝轴”进入门静脉系统，激活库佛细胞，释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性介质和细胞因子，而超过库佛细胞摄入及解毒能力的内毒素则进入体循环，引发内毒素血症，致使肝脏二次损伤，同时加剧肠道粘膜损伤，形成恶性循环[8]。摄入不同的含酒精饮品、酒精摄入量、持续时间、性别、遗传基因、病毒性肝炎、个人营养状况等均是ALD的影响因素[9]。临床诊断依据饮酒史，结合肝功能和影像学等相关检查综合判断，并需排除其他原因导致的肝损伤。

戒酒是治疗酒精性肝病的首要原则，在此基础上给予高蛋白等营养支持，同时依据个体特点辅以保肝、抗炎、加速酒精代谢、抗氧化、抗纤维化等药物治疗[9]。对于发展至肝硬化患者还应防治食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症，重症患者可考虑肝移植。戒酒是基于个人意愿的积极行为，发展至酒精依赖成瘾的患者需药物和社会心理干预治疗[10]。目前治疗酒精性肝病，尚未有特效药物。

2 中医对酒精性肝病的认识

ALD隶属中医的“酒癖”“伤酒”“胁痛”“酒疸”等范畴。包括湿、热、气滞、气虚、痰、阴虚、阳虚、血瘀6个病性，涉及肝、脾、胃、大肠、胆、肾8个病位[11]。酒伤脾胃，脾胃气虚，水湿内停，酿而为痰，酒性湿热，二者搏结，土壅木郁，继则肝脾同病；肝失疏泄，气血瘀滞，与湿热、痰浊搏结与胁下；继而正虚邪盛，肝脾肾同病，气血水搏结于腹中。分别对应酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及肝纤维化、酒精性肝硬化失代偿期[12]。

中医的治疗原则以清热利湿、调肝理气、活血化瘀、扶正祛邪、攻补兼施等原则，同时配合解酒毒。

3 单味中药在酒精性肝病中的作用

3.1枳椇子 《滇南本草》记载，枳椇子善解酒毒。Choi等[13]建立慢性酒精性肝病的大鼠模型，予以枳椇子提取物干预，结果显示，枳椇子治疗组显著上调PPARGC1A、PPARA、CPT1A、ACSL1脂肪酸氧化基因表达，明显抑制脂肪合成酶活性，降低肝脏脂质含量及脂滴，有效降低甘油三酯(TG)水平；其次显著下调与抗炎作用相关的MYD88、TNFA、CRP基因表达，减少血清炎症标志物肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)含量；下调细胞色素P450 2E1(CYP2E1)蛋白表达；加速血浆乙醇及乙醛代谢。该研究提示枳椇子保肝作用通过抗脂肪变性及炎性反应途径。

有研究者[14]从调节肠-肝轴异常方面研究枳椇子提取物对慢性酒精性肝病大鼠的作用。一则，显著恢复肠上皮的屏障功能，减少对内毒素的吸收；二则，显著逆转慢性酒精摄入后拟杆菌与厚壁菌的比例下降，降低作为革兰氏阴性菌主要类群—变形杆菌门的相对丰度，恢复肠道菌群正常丰度平衡，减少内毒素的产生。此外，显著降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)及乳酸脱氢酶(LDH)水平，抑制肝脏中CD14、TLR4、MyD88蛋白水平，减轻肝脏黄褐色形态改变、体积增大以及明显的大泡性脂肪变性等病理改变，减少核转录因子-κB(NF-κB)、TNF-α表达。TLR4以及受体CD14是内毒素激活库佛细胞的信号通路，促进下游炎症介质激活和释放，同时NF-κB调控参与炎症反应各个阶段的炎性因子，提示枳椇子提取物还可通过显著抑制TLR4相关炎症介质的释放以达到保肝作用。

3.2葛根 李种梓在《雷公炮制药性解》中明确提出，葛根“解中酒之奇毒”。葛根素是从葛根中提取的有效保肝活性成分，赵岩[15]报道以葛根素治疗亚急性酒精性肝病大鼠的研究，指出其主要通过抑制氧化应激反应及炎症活动减轻肝组损伤，表现在抑制酒精所致的血清ALT、AST、TNF-α、CRP、IL-6急速升高，增加肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)活性及降低丙二醛(MDA)水平。针对葛根对酒精消耗量的研究显示[16]，对20位每周有饮酒史的参与者，在饮酒前2.5小时前分别予以单剂量的葛根提取物和安慰剂干预，结果显示，葛根单剂量组饮酒的速度更慢，对啤酒的消耗量明显下降,这对临床上针对嗜酒患者治疗提供新思路。

3.3红花 现代药理研究提示，红花中多种有效成分，可作为各种肝脏疾病治疗的备选药物，其中羟基红花黄色素A作为红花的主要活性成分，在治疗酒精诱导的大鼠肝脏损伤时，可显著抑制肝脏脂肪变性、肝纤维化及转化生长因子β1(TGF-β1)表达，增加抗氧化能力，改善长期饮酒的肝病理损伤[17-18]。

3.3虎杖 虎杖苷是中药虎杖的提取物，Meghana Koneru等[19]研究虎杖苷预处理对酒精性肝病小鼠的保肝作用，结果表明，虎杖苷对血清ASL、ALT水平和CYP2E1表达有显著的抑制作用，并减缓NF-κB(p65)蛋白表达；明显恢复SOD、还原型谷胱甘肽(GSH)等抗氧化酶水平；恢复正常的肝脏形态和组织学；显著降低肝脏TBARS、亚硝酸盐及羰基含量和HO-1水平；阻止肝脏组织中基质金属蛋白酶(MMPS)活性的升高，减轻MMPS诱导的肝细胞结构的丢失和组织损伤；有效改善线粒体损伤。

3.5石斛 在小鼠亚急性酒精性肝病模型中，霍山石斛水溶性多糖可抑制肝脂肪变性、肝小叶结构紊乱等病理变化，降低血清AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)、总胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白(LDL-C)及肝组织中MDA含量，增加血清高密度脂蛋白(HDL-C)以及肝组织抗氧化酶(SOD、GSH-PX)和GSH含量，上调肝组织乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶活性,提升对酒精及代谢产物的清除速率，减少其对肝脏毒性作用[20]。

有作者[21]进一步研究霍山石斛多糖对乙醇所致的小鼠肝损伤作用机制，结果显示，肝脏炎症及脂肪变性明显改善；对小鼠血清代谢物差异分析，乙醇暴露组小鼠的血清脯氨酸及肉碱水平升高，而石斛多糖干预后显著降低甚至到正常水平，脯氨酸水平与酒精性肝病程度相关；石斛多糖在改善乙醇介导的血清及肝脏组织中的代谢物水平的改变方面呈现重要的作用，主要包括脂肪酸代谢、甘油磷脂代谢、氨基酸代谢和外源性代谢，这些代谢改变与肝损伤、营养代谢、炎症反应等有关。

3.6人参 人参皂苷CK及RG1是人参中提取出的具有保肝作用的成分。张宇等[22]以人参皂苷CK治疗酒精性肝病大鼠，结果表明人参皂苷CK基本可以缓解损伤的肝细胞，减轻肝细胞脂肪变性，不同程度降低GRP78蛋白表达及细胞凋亡率，修复线粒体结构。对人参皂苷RG1研究[23]指出，人参皂苷RG1可明显降低血清ALT、AST和总胆红素(TBIL)水平，抑制NF-κB表达及其相关炎性细胞因子的激活和释放,包括IL-6、TNF-α、IL-1β；抑制CYP 2E1表达和活性氧(ROS)的产生，促进GSH-Px表达，抑制与细胞凋亡酶CASPASE-3和-8活性。这提示其对酒精性肝病保护作用可能通过降低氧化应激、肝细胞凋亡以及防止过度炎症的途径。

3.7刺五加 刺五加可降低急性酒精诱导的ASL、ALT、TG、MDA、GSH变化，改善肝组织病理改变，其保肝作用可能与抑制脂质氧化应激反应有关[24]。同时，刺五加多糖可增加肠上皮细胞之间的紧密连接蛋白功能，改善肠黏膜完整性，减少内毒素吸收，这可能与抑制NF-κB/MLCK信号通路的激活有关[25]。

3.8红景天 张华等[26]发现红景天甙可能通过抑制NF-κB信号通路，减轻炎症反应以保护肝组织。

3.9乌药 为探讨乌药对酒精性肝病保肝作用，研究者[27]建立酒精性肝病大鼠模型，乌药提取物干预治疗后，血清中ALT、AST、TG、TC、MDA水平下降，肝组织中MDA含量和炎症介质(NF-κB TNF-α和IL-1β)减少，抑制CYP2E1 MRNA表达，改善组织病理状态，提示乌药对酒精诱导的肝损伤作用可能与其抗炎和抗氧化作用有关。

在乌药乙醇提取物对酒精诱导的大鼠肝损伤作用的实验中[28]，乌药乙醇提取物组血清ALT及TBIL水平显著下降，减轻肝组织炎症细胞浸润；对内毒素、NF-kB、TNF-a、IL-6、IL-8水平有显著的下调作用；其对酒精所致的肠微结构损伤明显改善，维持厚壁菌门和拟杆菌门丰富度平衡，同时抑制TLR4过表达，促进occludin及claudin-1蛋白在肠组织中的表达以维持肠粘膜完整性，改善肠道屏障功能。该研究提示乌药可能通过抑制炎症反应及调节肠道微生态平衡以减轻肝脏损伤。

3.10荔枝核 黄景珠等[29]发现荔枝核提取液预处理酒精性肝病小鼠，可改善肝脏病理改变，抑制血清ASL及ALT活性，增加血清及肝组织SOD活性并降低MDA含量。荔枝核中提取出的多种活性多糖，具有丰富的抗氧化活性，可作为新型的抗氧化剂使用[30]。提示荔枝核可能通过减少自由基及增强抗氧化应激能力发挥保肝作用。

3.11龙胆 一项研究指出[31]，从龙胆中提取出的龙胆苦苷可改善小鼠慢性酒精摄入导致的肝脂肪变性向纤维化进展，具体表现在抑制TGF-β刺激的LX-2细胞I型胶原和α-SMA的表达，改善与脂质代谢相关的因素，抑制肝脂肪变性和炎性因子释放。

3.12苦参 李小花等[32]报道苦参碱可通过抑制慢性酒精诱导的氧化应激反应及血脂代谢异常途径发挥保肝作用，在生化参数及病理上表现在：显著调节ASL、ALT、TC、TG、CAT、SOD、GSH-PX、MDA，促进血脂代谢，减轻肝脏炎症反应，促使大鼠肝细胞修复。

3.13柽柳 针对柽柳提取物对慢性酒精性肝病小鼠保护作用的研究表明[33]，柽柳降低ALT、AST，显著逆转乙醇诱导的肝内TG和ROS含量的升高，抑制肝组织中NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β、IL-6、TNF-α改变，提示柽柳可能通过抑制NLRP3-caspase-1-IL-1β信号通路和氧化应激发挥保肝作用。

3.14三七 有研究[34]报道三七多糖对酒精性肝病小鼠具有保肝作用，其研究结果显示，三七多糖可逆转酒精导致的血清ALT、AST、TG及肝组织MDA升高；增加ADH活性，降低CYP2E1、CAT表达，同时提高SOD、GSH-Px含量以及激活氧化防御主要调节因子-Nrf2信号通路，以提升抗氧化能力，加速酒精代谢；抑制促炎细胞因子INOS和COX-2表达；恢复肝细胞的完整结构。该研究表明，三七多糖通过抑制氧化应激和炎症反应发挥保肝作用。

3.15五味子 五味子干预酒精诱导的肝细胞损伤实验中[35]，证实五味子可降低酒精所致血清ALT、AST水平及肝组织TG水平，恢复肝细胞的规则排列，减轻肝细胞胞质球囊样变性及保护酒精诱导的HEPG2细胞损伤，降低血清、肝组织及HEPG2细胞中的MDA含量，提升SOD活性，同时降低CYP2E1表达，以抑制氧化应激反应。有研究表明，五味子减轻酒精诱导的肝脏组织学改变：脂肪变性、局灶性肝细胞坏死、炎细胞浸润，这种保肝作用与能量代谢、脂质代谢、酮体代谢、谷胱甘肽代谢、氨基酸代谢有关[36]。

3.16汉防己 徐博等[37]发现汉防己多糖在治疗酒精性肝病时出现的血清AST、ALT、MDA、SOD、GSH、GSH-Px异常均有良好的调节作用，且减轻肝细胞变性坏死，提高肝细胞存活率。

3.17赶黄草 大多数药理学研究表明，赶黄草在急性和慢性酒精性肝病、非酒精性肝病、病毒性肝炎、肝纤维化等模型中均表现出显著的保肝作用，这可能与赶黄草抑制病毒复制、调节肝酶的动态平衡、增加抗氧化能力有关[38]。唐勇等[39]建立酒精性脂肪肝大鼠模型，赶黄草提取物治疗组TG、LDL、TC水平降低，HDL水平升高，抑制肝细胞脂肪变性，抑制血清及肝组织炎性因子TNF-α和IL-6活性，增加SOD含量，降低MDA水平。提示其保肝作用与抗炎及增加抗氧化能力有关。

3.18山楂叶 山楂叶总黄酮是从山楂叶中提取的活性成分，李素婷等[40]报道山楂叶总黄酮通过促进抗凋亡基因Bcl-2的表达、抑制促凋亡基因Bax表达，减轻酒精诱导的肝细胞凋亡，促使细胞凋亡及增生维持动态平衡，一定程度上保护肝细胞。

综上所述，与酒精性肝病相关的单味中药较多，分类也比较复杂，但对其成分、疗效的研究表明，其在酒精性肝病的治疗作用主要表现在以下几个方面：①调节血清生化指标的动态平衡(ALT、AST、LDH、ALP、TBIL)；②抗脂肪变性；③抑制过度炎症反应和与炎性因子相关基因表达；IV、抑制氧化应激反应；④增加肝组织乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶活性,加速酒精及代谢产物的清除速率，减少其对肝脏毒性作用；⑤调节肠-肝轴异常：恢复肠道屏障功能，维持肠道微生态平衡，减少内毒素产生及吸收；⑥改善肝脏形态及病理损伤；⑦抑制肝细胞凋亡；⑧改善乙醇介导的代谢物水平改变。这些研究结果有助于加深成方对酒精性肝病治疗的理解，也为今后优化更有效的组方提供了依据。当然，中医在临床上仍然要根据患者的病因病机，进行辨证论治。