中药逆转白血病细胞MDR的研究进展

董孟锡，李秀军

（贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002）

白血病细胞多药耐药性（MDR）是指白血病细胞对多种结构及不同作用机制的抗肿瘤药物产生耐受性的情况。白血病患者发生白血病细胞MDR 是导致其化疗失败及病情复发的主要原因[1-2]。钙通道阻滞剂( 如异搏定)、钙调蛋白拮抗剂[3]、免疫抑制剂( 如环孢素A、SDZPSC833) 均为目前临床上治疗MDR 的常用药。钙通道阻滞剂、钙调蛋白拮抗剂虽能逆转MDR，但存在严重的心血管毒性及较强的剂量依赖性。长期应用免疫抑制剂可严重损伤肝肾功能[4]。寻求高效、低毒、靶点广泛的天然耐药剂来逆转白血病患者的白血病细胞MDR、恢复其药物敏感性是目前临床上研究的热点[5]。在本文中，笔者主要是介绍用中药逆转白血病细胞MDR 的研究进展。

1 白血病细胞MDR 的发生原因

白血病细胞出现MDR 的原因多样，主要包括以下几个方面：1）跨膜转运蛋白过度表达。ATP 结合盒式（ABC）跨膜转运蛋白是跨膜转运蛋白家族的重要成员，可运载多种内源性底物，也从事许多外源性物质的跨膜转运。其过度表达是临床上公认的引起白血病细胞MDR 的原因之一。有研究指出，ABC 跨膜转运蛋白的过度表达会降低白血病细胞内药物的浓度，从而可引发白血病细胞MDR。2）凋亡基因异常表达。凋亡基因异常表达可使抗肿瘤药不能正常发挥诱导白血病细胞凋亡的作用，促使白血病细胞产生自我保护机制，进而可使其对多种抗肿瘤药产生耐药性。3）白血病细胞内酶活性的异常改变。白血病细胞出现DNA 拓扑异构酶Ⅱ、谷胱甘肽S- 转移酶的活性升高、PKCd 表达水平升高等异常改变，从而导致其出现MDR。

2 中药单体逆转白血病细胞MDR

黄芩苷是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物[6]。临床研究发现，黄芩苷具有抗炎、抗氧化、抗病毒、降血糖等作用[7]。郑静等[8]在研究中指出，黄芩苷能够增加急性髓细胞白血病（AML）HL-60 耐药细胞中阿霉素的蓄积，低剂量使用能对PI13K/AKT 信号通路产生抑制作用，降低MDR 相关蛋白的表达，从而减弱耐药细胞的阿霉素外排作用。槲皮素是一种黄酮类化合物[9]，广泛存在于许多植物的茎皮、花、叶、芽、种子、果实中。牛国敏等[10]在研究中指出，槲皮素能诱导白血病HL-60 及HL-60A 细胞凋亡，并抑制其增殖。砒霜的主要成分为As2O3，赵永琴等[11]指出用其联合化疗治疗AML 的效果较好。有研究发现，砒霜可下调bcl-2 基因的表达，促进MR-2 细胞的凋亡及分化，从而可起到逆转白血病细胞MDR 的作用。As2O3可直接与胱氨酸巯基相结合，抑制酶催化活性，调节GST-π 的表达，从而可降低耐药细胞的解毒、代谢能力，达到抑制其耐药的目的。汉防己甲素又被称为粉防己碱, 是从中药汉防己的块根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱[12]。相关的研究结果显示，使用浓度为10 μmol/L 的汉防己甲素溶液对耐药K562 及ADM 细胞进行处理后，其相关荧光强度变大，其中有部分细胞发生凋亡[13]。冬凌草甲素（Oridonin）,是从唇形科(Iabtea) 香茶菜属(Rabdosia) 植物中分离出来的一种有生物活性的天然物质[14]。其主要成分为贝壳杉烷型四环二萜类天然有机化合物(ent-kau-renediterpenoid), 为无色棱柱状结晶, 味道极苦, 难溶于水, 可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有机溶剂。有研究指出，冬凌草甲素对K562/A02 的耐药性具有明显的逆转作用，可使敏感细胞对柔红霉素的耐药性显著下降。相关的研究结果显示，冬凌草甲素形成的逆转耐药相关机制有可能与其对bcl-2 基因相关表达的下调作用有关。但这一研究结论还需通过更多的研究来证实。全蝎是临床上常用的一种中药，其主要有效成分为蝎毒。有研究指出，东亚钳蝎毒可对MCF-7/ADM 相关细胞的MDR 产生逆转作用，这可能与其可直接与GSTs 相结合有关。相关的研究表明，东亚钳蝎毒可占据GSTs 及化疗药物的结合位点，从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，达到抑制肿瘤细胞生长、杀伤肿瘤细胞的目的。

3 中药复方逆转白血病细胞MDR

中药复方是指由两味或两味以上中药组成，有规范的加工方法和使用方法，针对相对确定的病证而设计的方剂，是中医方剂的主体组成部分。扶正祛邪复方可通过降低Bcl-2及P-gp 的表达水平来起到抗耐药的作用。经扶正祛邪复方处理的HL60/VCR 细胞其凋亡率明显增加。这表明，扶正祛邪复方逆转白血病细胞MDR 的效果较好。复方三根制剂由虎杖根、藤梨根、水杨梅根、党参、白术、茯苓、山楂肉、甘草等组成。此方可下调mdrl mRNA 的转录水平及多药耐药细胞P-gp 的表达水平，从而可起到逆转白血病细胞MDR 的作用。复方君子汤由党参、白术、茯苓、黄芪、川芎等组成。此方具有益气滋阴、活血利水的功效。有研究指出，复方君子汤可通过增强HL-60 细胞对多种化疗药物的敏感性、降低P170 蛋白的表达水平来起到逆转白血病细胞MDR 的作用。解毒化瘀方可逆转人白血病耐药细胞LH60/Adr 的MDR。益气养阴解毒方具有滋阴益气、散结解毒的功效。此方可逆转白血病细胞的MDR。这主要是由于此方能够提升骨髓细胞中S 期、G2/M 期细胞的比例，增强化疗药物对肿瘤细胞的消灭能力，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。相关的研究指出，用益气养阴解毒方对存在白血病细胞MDR 的白血病患者进行治疗的效果较好[15]。复方浙贝颗粒可提高miRNA-17-92高表达细胞的化疗反应率，增加白血病动物模型对化疗的敏感性。分析其原因主要与此方可增加K562/A0 细胞内药物的浓度，诱导细胞凋亡、下调Bcl-2 蛋白的表达、增加Bax 蛋白的表达有关。

4 小结

目前，临床上主要是联用多种逆转剂来逆转白血病细胞MDR。有研究指出，联用免疫抑制剂、中药单体和中药复方可显著提升机体免疫力，逆转白血病细胞MDR。大量的研究表明，在对白血病患者进行化疗期间，为其使用中药单体和中药复方进行辅助治疗可有效地提升其化疗的效果，且安全性较高。笔者认为，随着相关研究的不断深入，中药在逆转白血病细胞MDR 方面的前景将越来越广阔。