中医药调节肠道菌群治疗2型糖尿病的研究进展

田 硕，毋建华，高会萍

（1. 莲湖区北关社区卫生服务中心，陕西 西安 710015 ；2. 西安大兴新区社区卫生服务中心，陕西 西安 710014 ；3. 陕西省西安市莲湖区卫生局，陕西 西安 710002）

糖尿病（Diabetes mellitus）是一种常见的代谢性疾病。此病可分为1 型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus）和2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus）。1 型糖尿病是由胰腺β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏所致。2 型糖尿病主要是由胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）所致。在糖尿病患者中，2 型糖尿病患者占90% 以上。人体内包含数以万亿计的微生物，其中约有70% 的微生物寄生于肠道内，共同维系着肠道的消化吸收功能、代谢功能、免疫调节功能等[1]。有研究指出，肠道菌群的多样性若发生改变（如有益菌的丰度下降、有害菌的丰度提高），可引起包括2 型糖尿病在内的多种疾病。Schmid 等[2]分别在无特定病原体的条件下和无菌条件下饲养MyD88-/-NOD 小鼠，结果显示，在无菌条件下饲养的小鼠最终会罹患糖尿病。Backhed 等[3]将普通环境中肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌环境中同种小鼠的肠道内，发现后者的体脂率增加，并出现明显的IR。Ley等[4]研究指出，近年来人类肠道菌群变化的趋势为：拟杆菌门的丰度下降及厚壁菌门的丰度升高，或拟杆菌门/ 厚壁菌门的比例下降。人类微生物组计划（Human Microbiome Project）的实验数据表明，肠道菌群的多样性和稳定性与人的健康呈正相关[5]。2 型糖尿病在中医学中属于“消渴”的范畴，其病机多为燥热偏盛、阴津亏耗。近年来，通过应用中医药疗法调节肠道菌群来治疗2 型糖尿病成为一大研究热点。在本文中，笔者主要是总结采用中医药疗法调节肠道菌群在治疗2 型糖尿病方面的研究进展。

1 肠道菌群影响2 型糖尿病发生发展的机制

1.1 经SCFAs 途径影响2 型糖尿病的发生发展

短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）主要包括乙酸、丙酸和丁酸，其主要作用是促进能量的代谢及维持肠道细胞的正常形态和功能。

1.1.1 SCFAs 对肠道屏障功能的影响 肠道的屏障功能包括机械屏障功能、化学屏障功能、免疫屏障功能和生物屏障功能。肠黏膜上皮细胞主要是通过紧密连接蛋白-1（Zonula occludens-1，ZO-1）等连接，与肠道微生物的菌膜共同构成肠道的机械屏障。SCFAs 不仅是肠黏膜上皮细胞的主要能量来源，还可促进ZO-1 的表达，增强肠黏膜上皮细胞连接的紧密性，降低肠道的通透性，保护肠道的机械屏障功能。紧密调节蛋白（Tight junction protein，TJP）能改变细菌和（或）细菌细胞壁中的成分，使肠道的通透性增加，触发与肥胖症及IR 有关的炎症级联反应[6]。SCFAs 能对TJP 起到抑制作用，进而可保护肠道的屏障功能。另外，SCFAs 还能增强肠道的免疫屏障功能和化学屏障功能[7-8]。

1.1.2 SCFAs 对胰岛素敏感性的影响 SCFAs 可作为信号分子直接激活多种胰岛素信号传导通路，如激活肝和肌肉中单磷酸腺苷（AMP）依赖蛋白激酶（Adenosine 5’-monophosphate （AMP）-activated protein kinase，AMPK）的信号通路，进而改善IR 并调节糖脂代谢。Gao 等[9]研究指出，SCFAs 可通过增加机体的能量消耗及增强线粒体的功能而改善IR。Den 等[10]研究发现，SCFAs 能降低肝、脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）的表达，调节脂质代谢，改善肥胖症和IR。这一治疗作用可能与细胞能量代谢的变化激活AMPK 通路，促进肝脏和脂肪组织的氧化代谢有关。SCFAs 还可对胰高血糖素样肽（Glucagon like peptide，GLP）产生刺激作用，并能通过激活游离脂肪酸受体2（Free fatty acid receptor 2，FFAR2）而增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的活性。有研究指出，FFAR2在活化后能减轻机体的慢性炎症反应，改善IR；胰高血糖素样肽-2（GLP-2）可促进肠黏膜上皮细胞的生长，改善肠道的屏障功能[11]。还有学者研究指出，SCFAs 可通过激活G 蛋白偶联受体43（G protein-coupled receptor 43，GPR43）促进脂肪细胞的分化及脂肪酸的氧化，降低游离脂肪酸（Free fat acid，FFA）的浓度；GPR43 既能调节脂代谢，还能调节免疫反应、炎症反应及氧化应激反应，改善IR[12]。

1.2 经LPS 途径影响2 型糖尿病的发生发展

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是革兰阴性菌（Gram negative bacillus，G-）细胞外壁的组成成分，能通过与机体细胞膜Toll 样受体4（Toll-like receptor，TLR4）结合而介导内毒素诱导的炎症反应。肠道菌群紊乱会使肠道中G-的比例增加、LPS 增多，进而可激活TLR4 信号通路的下游分子，促进核因子κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-12（IL-12）等炎性细胞因子的释放，导致机体出现慢性非特异性炎症反应，干扰胰岛素信号的传导，引起IR。Wang 等[13]研究指出，丁酸能降低大鼠体内LPS 的水平，抑制巨噬细胞的活化、炎症因子的产生及中性粒细胞的浸润，进而可改善大鼠的IR。这一治疗机制可能与LPS 水平的降低能抑制ZO-1 的异常表达，进而可改善肠道的屏障功能有关。

1.3 经胆汁酸代谢途径影响2 型糖尿病的发生发展

胆汁酸（Bile acids，BAs）是胆汁中的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。BAs 能促进脂质的消化和吸收，通过肠- 肝循环回到肝脏的BAs 可重新生成胆汁，并促进胆汁的分泌，它是维持脂肪代谢平衡的重要物质。当肠道菌群失衡时，BAs 可被肠道菌群分解或发生羟基化，导致其亲水性降低，不易被重吸收，此时肝脏需要分泌更多的胆固醇来合成BAs，以补充其损失，这一过程会导致机体胆固醇的水平升高。有研究指出，BAs 可通过激活法尼基衍生物X 等特定核受体、G 蛋白偶联受体及c-jun 通路、AKT 通路等多种胰岛素信号通路来调节糖脂代谢。

1.4 经氧化应激途径影响2 型糖尿病的发生发展

活 性 氧（Reactive oxygen species，ROS） 的 产 生 是发生氧化损伤的基本环节，也是多种全身性疾病导致细胞损伤的病理基础。人体肠道菌群失衡可促进ROS 的产生。ROS 可破坏胰岛β 细胞和胰岛素信号通路，引起IR。有研究指出，肠道菌群中的一些益生菌和益生元可改善肠道的氧化应激状态。一方面，益生菌能通过其自身的抗氧化酶和抗氧化代谢物降低肠道的氧化应激水平。另一方面，益生菌还能通过不同途径激活宿主的抗氧化系统，进而可改善肠道的氧化应激状态[14]。一些中草药中的多糖成分（如车前草多糖[15]、桑葚多糖[16]、苦瓜多糖[17]等）也有类似的抗氧化活性。

2 应用中医药疗法调节肠道菌群治疗2 型糖尿病的现状

中药多来自于天然的动植物，具有营养和药用的双重价值，对调节肠道菌群平衡、维持肠道的正常生理功能具有积极的作用。中医疗法还包括针灸等多种物理疗法，这些物理疗法均可对肠道菌群起到有益的调节作用，可用于治疗2 型糖尿病。

2.1 中药提取物及复方制剂对肠道菌群的影响

2.1.1 黄连素 黄连是中医治疗糖尿病的经典药物之一。黄连的提取物黄连素具有明确的降血糖作用。Zhang 等[18]研究发现，黄连素不仅能改变高脂饮食大鼠肠道菌群的结构，抑制其肠道内有害菌的生长，还能降低其体质量，改善其IR。Li 等[19]研究指出，黄连素调节肠道菌群的机制可能是它能够促进拟杆菌、布劳特氏菌、埃希氏菌属等肠道益生菌丰度的增加。此外，黄连素还能增加小鼠肠道内双歧杆菌和拟杆菌属的丰度，提高其肠道内拟杆菌门/ 厚壁菌门的比值[20]。

2.1.2 玉米须水提取物 陈丽艳等[21]采用ERIC-PCR 指纹图谱技术和气相色谱法分析玉米须水提取物对糖尿病大鼠肠道菌群结构及SCFAs 含量的影响，发现玉米须水提取物可使糖尿病大鼠肠道菌群的结构向正常大鼠转化，并能提高糖尿病大鼠体内SCFAs 的含量，进而可改善其血糖的水平。

2.1.3 麦冬多糖MDG-1 Yun 等[22]研究发现，麦冬多糖MDG-1 在肠道中发酵可产生单糖和丁二酸，这两种物质能抑制肠道对葡萄糖的吸收，增加肝糖原的合成，进而可起到调节血糖的作用。

2.1.4 乌梅丸 乌梅丸是中医治疗糖尿病的常用方剂之一。周国佩等[23]研究证实，乌梅丸能调节2 型糖尿病模型大鼠的肠道菌群，增加其肠道内拟杆菌门的丰度，降低其肠道内厚壁菌门的丰度，提高其体内SCFAs 的水平，降低其血清TNF-α 的水平，减轻其体内的炎症反应，进而可改善其血糖水平。

2.1.5 葛根芩连汤 中药复方制剂对2 型糖尿病和肠道菌群的影响较为复杂。Zhao 等[24]研究发现，葛根芩连汤的抗糖尿病作用可能与其能够调节肠道菌群有关；葛根芩连汤能增加2 型糖尿病患者肠道内长栖粪杆菌（Faecalibacterium longum）、吉米菌属（Gemmiger）、双歧杆菌、乳杆菌等有益菌的丰度。

2.2 针灸对肠道菌群及2 型糖尿病的影响

周莉萍等[25]对14 例单纯性肥胖患者与14 例健康人进行粪便细菌培养发现，与健康人相比，单纯性肥胖患者肠道内肠球菌的数量明显增多，需氧菌、厌氧菌、大肠杆菌和类杆菌的数量明显减少。这14 例单纯性肥胖患者在接受针灸治疗后，其肠道内肠球菌的数量明显减少，需氧菌、厌氧菌、大肠杆菌和类杆菌的数量均明显增多。Xu 等[26]对单纯性肥胖患者进行针刺治疗（针刺的穴位为中脘穴、水分穴、水道穴、天枢穴、气海穴、关元穴、足三里穴、三阴交穴）后，其肠道内乳酸杆菌和双歧杆菌的数量明显增多，产气荚膜杆菌的数量明显减少。2 型糖尿病患者普遍存在体重超标、肥胖等情况，而体重超标、肥胖可加重2 型糖尿病患者体内的胰岛素抵抗，因此在对此类患者进行治疗时应有效地控制其体重，进而减轻其胰岛素抵抗，改善其血糖的水平。通过以上研究可知，进行针灸治疗可调节肠道菌群、控制体重，从而可起到改善2 型糖尿病的作用。有研究发现，对大鼠的关元穴进行温和灸能增加其肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，对其天枢穴进行温和灸能增加其肠道内肠杆菌的数量[27]。侯天舒等[28]研究证实，对溃疡性结肠炎大鼠进行电针治疗能提高其肠道菌群的多样性及益生菌的丰度。

3 小结

中医的治疗手段丰富多样，包括中药疗法、针刺疗法、艾灸疗法、推拿疗法等。由上文可知，采用中医疗法对2型糖尿病患者进行调节肠道菌群治疗可有效地改善其病情。但2 型糖尿病、肠道菌群、中医疗法之间的关系较为复杂，需要通过进行大样本的研究来阐明三者之间的确切关系，从而使中医治疗手段更加标准化，使治疗效果得到进一步提高。