昼夜节律紊乱与高血压的研究进展

谌虎，周丽平，王宇虹，余锂镭，江洪

(1.武汉大学人民医院心内科，武汉 430060； 2.武汉大学心脏自主神经研究中心，武汉 430060)

高血压作为心血管系统的常见病、多发病，会导致心、脑、肾等多器官功能损害，近年来年轻人群高血压的发病率逐年升高[1]。高钠低钾饮食、超重/肥胖、过量饮酒以及长期精神紧张等是导致我国高血压发病的重要危险因素[1]，但昼夜节律紊乱可能也是导致高血压发病的另一重要原因。现代社会中，夜间上班、轮班工作或倒时差等成为人体昼夜节律紊乱的主要诱因，不仅会增加高血压的患病风险，还会降低高血压患者的血压控制达标率[2]。大量研究表明，昼夜节律紊乱会导致自主神经功能紊乱(即交感神经活性增加、迷走神经张力抑制)，通过抑制松果体中褪黑素的合成和分泌以及激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)等，促进高血压的发生发展[3-5]。现就昼夜节律紊乱促进高血压发生发展的机制以及针对相关机制的潜在干预策略予以综述，以期改善昼夜节律紊乱所致高血压的预后，降低昼夜节律紊乱对心血管系统的远期不利影响。

1 血压的昼夜节律性调控

几乎所有生物的昼夜节律都受昼夜节律时钟系统的调控。视交叉上核作为起主导作用的生物时钟昼夜节律控制器，不仅可以产生大致24 h的内源性分子和行为昼夜节律周期，还会根据外源性的24 h光暗循环的昼夜节律变化进行重置和同步[6]。视交叉上核将经视网膜-视网膜下丘脑束传递来的外源性光暗昼夜节律信号转换为神经和(或)体液信号，从而对不同生理和行为的日夜节律进行调控[6]，同时也对血压的日夜变化进行调控。

正常人24 h生理血压呈现规律的“双峰一谷”的昼夜波动，且夜晚的平均血压较白昼低10%～20%[7]。血压调节因素，如自主神经、褪黑素以及RAAS具有明显的内源性昼夜节律，并参与血压的昼夜节律调控。自主神经系统的交感神经张力(循环中去甲肾上腺素和肾上腺素水平)的最低值出现在2：00～4：00，最大值出现在16：00～18：00，呈余弦振荡[8]。然而交感神经系统的昼夜节律峰值与血压之间有一定的时间差[9]。在正常静息人群中，支配心脏的迷走神经张力(由心率变异性评估)大约在8：00出现昼夜峰值，这与生理性血压谷值相重合[9]。自主神经节后纤维可释放去甲肾上腺素或乙酰胆碱这两种具有不同生理效应的神经递质作用于心脏和外周血管，调节心率、心肌舒缩功能以及外周血管阻力，从而共同维持血压正常[10]。松果体中褪黑素的昼夜节律分泌通过调节血管舒缩以及自主神经功能的日夜变化调控血压[11]。肾脏交感神经和RAAS通过调节肾脏血管舒缩功能以及肾脏水盐代谢维持机体体液平衡，从而维持血压的日夜节律波动[4,12]。

2 昼夜节律紊乱促进高血压的发生发展

倒时差、夜间工作或轮班工作人群，由于不规律或延长的光暗周期变化刺激致使昼夜节律紊乱，导致血压升高，心脏功能恶化，促进高血压的发生发展。Scheer等[13]将健康成人置于28 h的明暗循环中制造昼夜节律紊乱模式，干预7 d后发现平均动脉压较基础水平升高3%。由于现实中不会出现如此规律的昼夜节律紊乱，学者们又进行了临床调查研究，结果发现，与正常作息人群相比，长期轮班工作人群的24 h收缩压和舒张压分别增加3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、1.5 mmHg[14]，且夜间工作12 h后，血压和心率持续增加，休息36 h后血压依然处于升高状态[15]。每日24 h的光照干预6周后不仅会导致大鼠血压显著升高，还会促进左心室纤维化和左心室肥厚[16]。以上研究表明，夜间工作导致的昼夜节律紊乱不仅能够升高血压、延迟血压恢复到正常水平，还能促进左心室肥厚和纤维化，恶化心脏功能，促进高血压的病程进展。Morris等[14]的研究发现，长期轮班工作升高血压的同时，心脏迷走神经张力也降低8%～15%、24 h尿肾上腺素排泄率下降7%，表明昼夜节律紊乱导致自主神经功能的紊乱，即交感神经活性增强和迷走神经张力抑制可能是导致血压升高的原因。该研究还发现，白细胞介素-6、C反应蛋白以及肿瘤坏死因子-α等心血管炎症标志物显著升高，并使心血管疾病的患病风险增加[14]。

高血压患者的降压达标不仅会减慢高血压的病程进展，还能显著降低心功能不全、卒中、肾脏功能衰竭等远期并发症的发生率[1]。Park等[2]的研究发现，轮班工作高血压患者药物降压治疗后的降压达标率显著低于正常作息高血压患者，表明昼夜节律紊乱能减弱降压药物的降压效果、降低高血压患者的降压达标率，增加心、脑、肾等靶器官远期功能损伤的发生风险。

以上表明，轮班工作导致的昼夜节律紊乱不仅会促进高血压的发生发展，还会降低高血压的血压控制率，而自主神经功能紊乱可能是高血压的潜在发病机制，并可作为治疗昼夜节律紊乱高血压的潜在靶点。

3 昼夜节律紊乱导致血压升高的机制

3.1增加中枢交感神经输出 压力应激条件下，脑干中活性氧增加是导致血压持续升高的重要原因。在自发性高血压大鼠中，血压升高与脑干中活性氧增加导致交感神经元激活以及中枢交感神经输出显著相关[17]。脑干中的延髓头端腹外侧核(rostral ventrolateral medulla，RVLM)作为血压调控的高级中枢，其发出神经纤维投射到颈1肾上腺素神经元；RVLM中的交感神经核团激活会释放谷氨酸，从而促进颈1肾上腺素神经元合成肾上腺素，增加中枢交感神经输出，以调控血压[18]。压力应激条件下，大脑中活性氧类的大量生成主要由血管紧张素Ⅱ 1型受体介导[17]。Kishi和Sunagawa[3]的研究显示，短期的昼夜节律紊乱会使正常和自发性高血压大鼠的血压升高，但昼夜节律紊乱后第3天，正常大鼠的血压降至正常水平，表明正常血压大鼠在短期昼夜节律紊乱后，可通过一定机制使血压恢复正常，而高血压状态下的血压昼夜节律调控机制受损。该研究还发现，昼夜节律紊乱的自发性高血压大鼠的血压一直处于升高状态，并伴有心率的显著增加以及尿肾上腺素排泄显著降低[3]，提示交感神经活性增加可能是昼夜节律紊乱致血压升高的机制。给予昼夜节律紊乱组大鼠RVLM微量注射血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂氯沙坦发现，大鼠的血压和心率降低，尿肾上腺素排泄增加，同时RVLM中活性氧类明显减少[3]。表明昼夜节律紊乱可通过血管紧张素Ⅱ 1型受体介导RVLM中的活性氧类生成，激活交感神经，升高血压。

一氧化氮是一种重要的细胞内信号调节物，主要由L-精氨酸在内皮型或神经型一氧化氮合酶的作用下催化分解生成一氧化氮；RVLM中一氧化氮生成增加可抑制交感神经元输出，降低血压[17]。Arraj和Lemmer[19]将敲除内皮型一氧化氮合酶小鼠置于正常光暗循环环境2周后，再置于完全昏暗条件下干预2周发现，处于正常光暗循环和完全昏暗条件下的小鼠的血压无明显变化。以上研究表明，RVLM中一氧化氮生成增加可降低血压，但并不参与血压昼夜节律变化的神经机制。

综上所述，由光暗周期变化所致的昼夜节律紊乱通过促进RVLM中活性氧类生成、激活RVLM中的交感神经元、增加中枢交感输出升高血压，且昼夜节律紊乱对自发性高血压的影响更为显著。β受体阻滞剂、迷走神经刺激、肾脏去神经(renal denervation,RDN)治疗等干预策略可抑制昼夜节律紊乱所致的中枢交感神经输出，为昼夜节律紊乱性高血压的治疗提供选择。

3.2抑制褪黑素的合成和分泌 褪黑素是一种主要由松果体分泌的神经内分泌激素，外界光暗时相的昼夜节律变化通过视交叉上核主时钟对褪黑素的合成和分泌进行昼夜节律性调控。视交叉上核通过室旁核的自主神经元、脊髓第1胸段交感节前神经元以及颈上神经节的多级肾上腺交感神经通路投射到松果体，交感神经末梢释放的去甲肾上腺素与松果体细胞膜上的β和α肾上腺素受体结合，并激活环腺苷酸-蛋白激酶A-环腺苷酸反应结合蛋白和磷脂酶C-Ca2+-蛋白激酶C信号通路，进而促进褪黑素的合成[20]。持续性的光照或夜间光照能抑制褪黑素的合成和分泌[21]，并增加血压对去甲肾上腺素的反应性[22]。研究证实，切除松果体或持续光照诱导的褪黑素缺陷大鼠均会发展为高血压[5]，并且高血压患者的血清褪黑素水平与高血压导致的左心室肥厚严重程度呈负相关[23]，表明昼夜节律紊乱可通过抑制褪黑素的合成和分泌升高血压，其机制可能是褪黑素与血管上的受体结合减少，提高环腺苷酸的水平、降低细胞内Ca2+的水平,促进磷脂酶C、二酰甘油、磷脂酰肌醇的生成，并降低一氧化氮的水平，从而收缩血管，增加外周阻力。Cakan和Yildiz[24]的研究发现，夜间倒班工作护士的褪黑素的昼夜节律变化被抑制，且平均血压水平略高于白天工作人群。而补充褪黑素能够显著降低血压水平、抑制高血压的发生发展，并改善高血压的远期预后[25-26]。综上所述，昼夜节律紊乱通过抑制褪黑素的合成和分泌，抑制血管一氧化氮合成，收缩血管，增加外周阻力，从而导致高血压的发生。补充褪黑素可能是降低昼夜节律紊乱高血压的有效治疗策略。

3.3激活肾交感神经和RAAS导致体液潴留 肾脏作为机体最主要的水盐代谢器官，通过交感神经和RAAS调节机体血管舒缩、水盐代谢，调控血压的昼夜变化。白天光照会升高大鼠血压，增加心率，同时伴有肾脏传出交感神经活性增加，胃迷走神经张力降低[27]。肾脏交感神经激活可促进肾脏入球动脉收缩，降低肾脏有效滤过率，增加有效循环血量，这可能是昼夜节律紊乱通过增加肾交感神经活性升高血压的机制。研究进一步证实，轮班工作者24 h尿肾上腺素排泄率显著下降[14]。Gordon和Lavie[28]发现，正常光暗循环条件下，犬的尿量和钠排泄量在白昼达到高峰，而渗透压和钾排泄量在夜间达到高峰，这与夜间血浆抗利尿激素、醛固酮和血浆肾素活性显著增加相关。光暗循环周期倒置5周后，大鼠血浆肾素活性、醛固酮水平的日夜节律完全倒置[4]，且持续性光照干预会抑制大鼠饮水，减少尿量和钠排泄[29]，表明光暗循环变化所致的昼夜节律紊乱可通过RAAS促进肾脏对水盐的重吸收，增加有效循环血流量，从而升高血压。Murck等[30]对非药物治疗抑郁症患者进行完全睡眠剥夺40 h后发现，在恢复正常睡眠期间，血浆肾素水平显著升高。综上所述，昼夜节律紊乱可导致肾交感神经激活和血浆肾素增加，并激活RAAS，使外周小动脉收缩，增加外周循环阻力，促进肾脏对水钠的重吸收,从而导致高血压的发生。目前常用的降压药物β受体阻滞剂、利尿剂以及RDN治疗可能是降低昼夜节律紊乱高血压的有效策略。

4 降低昼夜节律紊乱所致高血压的潜在干预策略

4.1自主神经干预策略 自主神经失衡(交感神经活性增加和迷走神经张力降低)是昼夜节律紊乱升高血压的神经机制。目前有多种神经调控方式，如颈迷走神经刺激、耳缘迷走神经刺激以及RDN治疗术，可使自主神经再平衡(拮抗交感神经活性、增加迷走神经张力)，这些可能是治疗昼夜节律紊乱致高血压的潜在干预策略[31-33]。

4.1.1迷走神经刺激 目前迷走神经刺激可分为传出迷走神经刺激和传入迷走神经刺激，迷走神经刺激可以再平衡自主神经，降低心率，减少每分钟心脏搏出量，从而发挥降低血压的作用。在盐敏感性高血压大鼠模型中，颈传出迷走神经刺激干预4周后平均动脉压显著降低[31]。Chapleau等[34]发现，传出迷走神经刺激还能显著缓解高血压相关内皮功能损害和主动脉硬化。但由于传出迷走神经刺激需要在颈部通过手术置入刺激电极，存在损伤血管、神经等可能，使其临床应用受到限制。解剖学证据显示，迷走神经耳支是副交感神经系统在体表唯一的传入神经纤维，最后主要汇集在孤束核中[35]。刺激迷走神经耳支能够激活孤束核中的感觉神经元，增加中枢迷走神经输出。研究表明，低强度迷走神经耳支刺激通过抑制心脏左侧星状神经节活性，降低心肌梗死犬缺血性室性心律失常的易感性，并显著降低血浆去甲肾上腺素水平[36-37]。Zhou等[32]的研究表明，低强度迷走神经耳支刺激干预4周能显著降低盐敏感性高血压大鼠的血压，改善高血压所致的心脏舒张功能障碍，并且还能降低左心室纤维化以及炎症细胞浸润。与传出迷走神经刺激相比，低强度迷走神经耳支刺激不仅能再平衡自主神经，降低交感神经活性，还具有安全、有效、无须手术的特点，其应用于临床降压的可行性更高。

4.1.2RDN治疗 RDN治疗被认为是非药物治疗顽固性高血压的有效策略。RDN可能通过增加室旁核中γ-氨基丁酸神经元的活性降低脑干中多巴胺水平和交感神经张力[33,38]、舒张肾脏入球动脉、增加肾小球滤过率、减少有效循环血流量降低血压。RDN还能恢复代谢相关性高血压的正常昼夜节律变化，改善血管内皮功能，减少氧化应激对心血管系统的损害[39]。此外，RDN的短期和长期降压作用也得到验证。Townsend等[40]采用经导管RDN治疗高血压患者3个月后，在无降压药物治疗的情况下，患者的收缩压和舒张压分别降低了5.5 mmHg和4.8 mmHg，且无不良事件发生。在一项纳入40例顽固性高血压患者的临床研究中，经RDN治疗1年后降压作用依然存在(收缩压和舒张压分别降低了27 mmHg和17 mmHg),同时无与导管消融相关的严重不良事件发生[41]。经导管射频RDN治疗顽固性高血压的有效性和安全性在多项多中心随机对照研究中得到验证[42-44]。RDN因具有损伤性，目前仅用于药物难治性高血压的治疗，RDN的消融方式有冷冻球囊消融、经导管射频消融等方式，但何种RDN消融方式能有效降低昼夜节律紊乱所致交感神经的活性，值得进一步探究。

4.2褪黑素改善昼夜节律紊乱降低血压 褪黑素在血压的调节中起着重要作用，是一种潜在的天然降压药物，其有效性和安全性在动物和临床研究中得到了验证[16,26]。在持续性光诱导的高血压大鼠模型中，补充褪黑素不仅能降低血压，还能改善左心室肥厚及左心室纤维化、减少左心室和主动脉的氧化应激损害[16]。在临床研究中，褪黑素对健康或高血压患者均有降压作用[26,45]。Scheer等[26]的一项安慰剂对照、随机、双盲研究显示，高血压患者口服褪黑素(2.5 mg/d)3周后，血压显著降低；口服褪黑素(2～5 mg/d)90 d后，非杓型血压模式显著改善。补充的褪黑素与血管上的受体结合可降低环腺苷酸的水平、增加细胞内Ca2+的水平,降低磷脂酶C、二酰甘油、磷脂酰肌醇的生成，提高一氧化氮的水平，从而降低外周阻力，舒张血管，发挥降低血压的作用[46]。另有临床研究显示，褪黑素在降低正常人血压的同时还能降低循环中儿茶酚胺水平以及血管反应性[45]，其机制为褪黑素抑制了大脑中5-羟色胺的释放，抑制交感神经或激活副交感神经[47]，从而发挥降压作用。Akbar等[48]的研究发现，褪黑素也能显著降低代谢性高血压患者的血压。以上研究表明，补充的褪黑素可作用于血管，增加一氧化氮的生成，舒张血管，降低外周血管阻力；同时还能进入大脑，抑制中枢交感神经输出，降低昼夜节律紊乱所致的高血压，改善心血管系统远期预后，且对其他类型的高血压也有效。

4.3降压药物的时间疗法 β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂等多种降压药物被广泛用于临床高血压的治疗。不同服药时间产生的降压效果具有差异性。临床研究表明，夜间服用降压药物能够显著降低夜间血压的水平[49-51]。多中心、前瞻性对照临床研究显示，夜间服用降压药物能显著降低心肌梗死、心力衰竭、卒中等不良心血管事件的发生率[52]。与清醒状态下服用降压药物相比，夜间服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂还能将非杓型血压模式恢复到正常血压昼夜节律模式[53]。Fukuda等[54]发现，清醒状态下服用奥美沙坦降压治疗也能恢复慢性肾脏疾病非杓型高血压的血压模式。但也有研究显示，降压药物降低24 h血压、觉醒时血压、清醒时血压、夜间血压以及恢复血压昼夜节律模式与用药时间无关[55]。不同时间服用降压药物产生的不同降压作用可能与年龄、性别、药物剂量等有关。Poulter等[56]的研究显示，白天和夜晚服用降压药物的降压作用无显著差异，且年龄和性别对不同时间服药的降压作用无显著影响。研究表明，不同时间服用降压药物产生不同的降压效果可能与降压药物剂量以及药物半衰期有关[57]。尽管昼夜节律紊乱主要通过光时相变化影响血压调节因子升高血压，根据患者血压的昼夜节律紊乱变化规律进行药物治疗能够获得更加满意的治疗效果，但由于降压药物的时间疗法效果存在争议，因此对昼夜节律紊乱所致高血压的作用仍值得探究。

5 结 语

高血压作为心血管系统的常见疾病，受多种不良生活工作方式以及遗传因素的影响。夜间上班、轮班工作或倒时差会导致昼夜节律紊乱，从而增加中枢以及肾交感神经流出，激活RAAS,抑制褪黑素的合成和分泌，导致血压升高。对于长期轮班工作的高血压患者，当药物降压效果不理想时，临床医师应该警惕可能是昼夜节律紊乱所致，此时建议患者更换工作环境，恢复正常昼夜节律，通过自主神经调控策略或补充褪黑素恢复自主神经平衡，采用降压药物的时间疗法来降低血压，从而延缓或阻止高血压并发症的发生。